A xelsolina plasmática ou do plasma (pGSN) é unha proteína de 83 kDa abundante que é un compoñente normal do plasma sanguíneo e un importante compoñente do sistema inmunitario innato. A identificación da pGSN na mosca Drosophila melanogaster[1] e no verme Caenorhabditis elegans[2] indica que ten unha antiga orixe en épocas temperás da evolución dos seres vivos.[3] A súa extraordinaria conservación estrutural reflicte o seu papel regulatorio crítico en múltiples funcións esenciais.[4] Entre as súas funcións están a degradación dos filamentos de actina liberados polas células mortas, a activación dos macrófagos e a localización da resposta inflamatoria. Obsérvase unha diminución substancial dos seus niveis no plasma nas infeccións agudas e crónicas e lesións tanto en animais modelos coma en humanos. As terapias de suplementación con pGSN humana recombinante foron efectivas en máis de 20 animais modelos.
A pGSN ten unha isoforma chamada xelsolina citoplásmica (cGSN) que é unha proteína que se une á actina que controla a dinámica do citoesqueleto. A cGSN exprésase a partir do mesmo xene que a pGSN e é idéntica a ela excepto en que carece dunha extensión N-terminal de 24 aminoácidos.
Historia
A isoforma celular da xelsolina descubriuse en 1979 no laboratorio de Thomas P. Stossel. O seu nome procede da observación de transicións reversibles dependentes do calcio de xel a sol de extractos citoplásmicos de macrófagos.[5] Nesa mesma época descubriuse unha proteína de tamaño similar no plasma e demostrouse que despolimerizaba a actina; chamóuselle brevina, debido á súa capacidade de acurtar os filamentos de actina.[6][7][8][9][10]
En 1986 demostrouse que a brevina era idéntica á xelsolina celular ou citoplásmica excepto por ter unha extensión adicional de 24 aminoácidos no extremo N-terminal, e foi renomeada como xelsolina do plasma ou plasmática.[11]
Estrutura
A xelsolina plasmática é unha proteína do plasma de 755 aminoácidos e 83 kDa constituída por seis "dominios de xelsolina", cada un dos cales está composto dunha folla β de 5 ou 6 febras situada entre unha hélice α curta e outra longa.[15]
Presenta unha débil homoloxía entre os dominios S1 e S4, S2 e S5, e S3 e S6, e é idéntica á forma citoplásmica da proteína excepto pola mencioanda extensión N-teminal de 24 aminoácidos. Ademais, un péptido sinal doutros 27 aminoácidos é cortado antes da secreción da pGSN fóra da célula. Ambas as formas da proteína están codificadas por xenes moi conservados do cromosoma 9 en humanos, pero que están baixo o control de diferentes promotores.[11]
Ten un só enlace disulfuro formado no segundo dominio da proteína plasmática,[15] non existen modificacións postraducionais naturrais documentadas, e o pI ≈ 6.[16][17]
Isoformas e mutacións
Ademais da forma celular, a outra única isoforma coñecdia é a xelsolina-3, unha proteína idéntica e non segregada que contén unha extensión N-terminal de 11 aminoácidos (en vez de 24). Atopouse en oligodendrocitos do cerebro, testículos e pulmóns e crese que está implicada na remodelación da mielina durante a espiralización arredor do axón.[18]
A xelsolina do plasma está altamente conservada,[4] e as súas únicas mutacións coñecidas son mutacións dunha soa base.
Unha desas mutacións causa a amiloidose familiar finesa, un trastorno no cal a pGSN se fai flexible conformacionalmente e susceptible ao corte encimático, o que ten como resultado a acumulación de fragmentos de péptidos en fibrilas amiloides.
D187N/Y é a mutación máis común e ademais hai informes na literatura médica das mutación G167R, N184K, P432R, A551P e Ala7fs.[19]
Ademais disto, as mutacións e a regulación á baixa da proteína están asociadas co cancro de mama.[20]
Ca2+
A pH moderado en ausencia de Ca2+ a pGSN é compacta e globular. O pH baixo ou a presenza de concentracións >nM de Ca2+ están asociados cunha estrutura alongada con maior flexibilidade da columna vertebral da molécula.[12]
Esta flexibilidade expón os sitios de unión á actina.[13]
Como os niveis fisiolóxicos de Ca2+ son ~2 mM, a pGSN está alongada na súa forma nativa e pode unirse á actina que se escapa da célula cando hai danos celulares.
A actina é a proteína celular máis abundante, e a súa liberación no fluído extracelular e circulación despois dun dano celular debido a unha doenza[4][48] ou lesión[49] orixina un incremento de viscosidade do sangue,[4] dificulta a microcirculación,[50] e a activación das plaquetas.[51][52] Os pacientes de hemodiálise con baixos niveis de pGSN e altos niveis de actina no sangue tiñan unha mortalidade marcadamente máis alto.[53] A actina é un compoñente principal das biopelículas que se acumulan en sitios onde se produciu unha lesión ou infección, impedindo o acceso dos compoñentes inmunes do hóspede e dos axentes terapéuticos como os antibióticos.
As biopeliculas patóxenas formadas arredor de corpos estraños como catéteres internos permanentes e implantes de tecidos.[54]
O cambio da actina entre as súas formas monómera (actina G) e filamentosa (actina F) segundo a súa concentración e a de ATP e catións.[55]
a pGSN xunto coa proteína que se une á vitamina D (DBP) únense e retiran a actina monomérica.[46] A DBP únese con maior afinidade á actina G, deixando a pGSN dispoñible para cortar a actina F.[56] Ademais, a DBP ten a capacidade de eliminar unha actina dun complexo 2:1 actina-pGSN, restaurando a súa capacidade de cortar a actina F.[57]
A actina F, cortada e cuberta nos extremos pola pGSN, é eliminada polas células endoteliaisis do fígado.[58] A pGSN elimina o 60 % da actina atrapada en coágulos de fibrinain vitro orixinando un incremento da taxa de lise dos coágulos.[59]
Corte, cuberta dos extremos, nucleación e polimerización
Aínda que a pGSN pode iniciar a polimerización da actina por medio da nucleación, a súa primeira relación con ela no sangue é a despolimerización por corte dos filamentos.[4] O corte da actina ocorre rapidamente en presenza de pGSN e Ca2+.[46]
A pGSN enróscase arredor dos filamentos, cortándoos non encimaticamente.[15]
Permanece unida, cubrindo ("capping") os extremos con pugas ou + do filamento cortado e inducindo un torcemeno torsional que é cooperativo en toda a súa lonxitude.[60][61] Este cubrimento dos extremos ten unha afinidade de unión <250 pM en presenza de Ca2+ que é substancialmente debilitada na súa ausencia. O cubrimento dos extremos tamén bloquea unha maior polimerización no extremo + de rápido crecemento.[62]
Aínda que non hai evidencias da nucleación/polimerización da actina G pola pGSN in vivo, a capacidade que esta ten de facelo in vitro está ben documentada.[63][64]
A polimerización da actina iníciase pola produción dun núcleo trímero de actina.[65]
A formación destes núcleos está desfavorecida enerxeticamente, pero os dímeros e/ou trímeros poden ser catalizados/estabilizados por varias proteínas celulares.[66]
En exceso dunha estequiometría 2:1 actina:xelsolina e en presenza de Ca2+, a xelsolina únese a tres monómeros de actina.[67]
Engádese un monómero ao trímero creando un tetrámero que sofre unha conversión interna a un tetrámero activo testemuñado por unha fase de retardo independente da concentración. A subseguinte fibrilación avanza por adición de monómeros.[68]
A xelsolina permanece unida ao extremo de rápido crecemento (+) da actina, producindo fibrilas curtas de lento crecemento.[69]
Estas accións son similares ás da forma citoplásmica da xelsolina ou cGSN, o que contribúe aos cambios estruturais das células por nucleación/polimerización e por corte/cubrimento dos extemos.[15]
O receptor de macrófagos MARCO é responsable do recoñecemento de patóxenos e da fagocitose. Os macrófagos incubados con actina a concentracións consistentes con lesións pulmonares diminúen a súa captación de bacterias. Esta captación recupérase cando a actina se administra en presenza de pGSN.[73]
NOS3 (óxido nítrico sintase 3)
A NOS3 é un encima que protexe contra a inflamación sistémica e a disfunción do miocardio.[74][75]
A pGSN activa a fosforilación da Ser1177 da NOS3 e da Ser473 de Akt.[76]
A NOS3 actívase pola fosforilación de Akt.[77]
Os macrófagos de rato incrementan a súa captura e matanza de bacterias in vitro en presenza de pGSN, e non se observou ningún aumento significativo deste comportamento en macrófagos NOS3-/-.
In vivo os ratos multiplicaban por 15 a súa eliminación de bacterias cando se lles administraba pGSN, e ningún aumento significativo en ratos NOS3-/-.[76]
O amplo potencial terapéutico da suplementación de pGSN reside en que a molécula encarna un sistema multifuncional que contribúe de forma importante á inmunidade innata en vez de ter que facer unha intervención farmacolóxica con actividades selectivas e específicas.
A función primaria da xelsolina plasmática é manter a inflamación local e potenciar a función do sistema inmunitario innato. Funciona por un mecanismo de acción pleiotrópico; cortando os filamentos tóxicos de actina (actina F), uníndose a mediadores inflamatorios e potenciando a eliminación dos patóxenos. Estes mecanismos son bastante distintos dos doutros axentes antiinflamatorios que funcionan como antagonistas de mediadores concretos ou inhibidores de encimas específicos, e funcionan eliminando a inflamación. A maioría dos axentes antiinflamatorios sistémicos tamén suprimen o sistema inmunitario[82][83]
e adoita ser necesario ter precaución na súa administración porque incrementan o risco de infección.[84]
A xelsolina plasmática ten a característica única de que potencia a acción antimicrobiana dos macrófagos,[73] os cales fagocitan e dixiren os restos celulares e patóxenos, aumentando a inmunidade contra infeccións bacterianas grampositivas e gramnegativas.[76]
Mecanismos de acción
A xelsolina do plasma xoga un papel central no sistema inmunitario do corpo e é responsable de localizar a inflamación, un mecanismo fundamental para a supervivencia das especies que foi moi conservado pola evolución.[4] Os datos experimentais e epidemiolóxicos suxiren que a pGSN desempeña o papel de amortecedor ou protector que modula a resposta inflamatoria ás lesións ou infeccións.[85] O sistema realiza esta tarefa de tres maneiras clave que se describen seguidamente:
Desbridamento
A xelsolina do plasma únese e corta a actina filamentosa que queda exposta cando se producen danos celulares por lesións,[6][7][86] incluíndo tanto lesións infecciosas coma estériles. A actina activa as plaquetas,[52] interfire coa fibrinólise,[59][87]
dana as células endoteliais,[88] e funciona como sinal de perigo (DAMP).[89]
A administración de grandes cantidades de actina filamentosa a ratas orixina unha hemorraxia pulmonar letal e trombose.[50]
Outra “toxicidade” clave da actina exposta é que é un compoñente principal das biopelículas que se acumulan nos sitios locais da lesión ou infección, e que impide o acceso dos compoñentes inmunitarios do hóspede e de axentes terapéuticos como os antibióticos.[54][90]
As biopelículas son especialmente patóxenas nos sitios onde hai corpos estraños como catéteres internos permanentes e implantes de tecidos.[54] Como resultado da exposición á actina no sitio local da lesión, o nivel de xelsolina plasmática arredor do sitio da lesión inicialmente empeza a diminuír, xa que “desbrida” o sitio implicado.[36] Os mediadores de inflamación, que forman parte dos mecanismos corporais innatos de curación, acumúlanse no sitio da lesión para empezar os procesos de defensa e reparación, e a diminución local da xelsolina plasmática permítelles facer o seu traballo.[36] Aínda que os niveis locais de pGSN son deprimidos, a presenza desta abundante proteína na circulación asegura que o proceso inflamatorio siga sendo local e non se estenda, e que os almacéns de xelsolina do plasma estean dispoñibles para enfrontarse a futuras lesións para que a resposta inmunitaria global permaneza intacta.
Aumento dos macrófagos e da actividade antimicrobiana
A pGSN ten actividade antimicrobiana in vitro e in vivo. A administración de pGSN subcutánea ou por inhalación a ratos aos que se inocula unha dose letal de Streptococcus pneumoniae ou incluso combinacións máis letais do virus da gripe e de bacterias diminuía marcadamente o número de bacterias viables nas vías respiratorias do animal e reducía significativamente a súa mortalidade. O número de neutrófilos inducidos pola inflamación era tamén considerablemente reducido, presumiblemente como resultado da potenciación da eliminación das bacterias. Isto é certo para a administración contemporánea ou atrasada de pGSN recombinante.[76][91]
A acción antimicrobiana da pGSN está baseada en que potencia a capacidade dos macrófagos pulmonares cultivados de inxeriren bacterias grampositivas e gramnegativas. Isto foi demostrado in vitro.[76] A mellora da fagocitose é o produto do desbridamento pola pGSN da actina unida aos receptores dos macrófagos limpadores que impedía a súa función.[73] A pGSN tamén incrementa a capacidade dos macrófagos de matar os microorganismos inxeridos ao inducir a actividade da óxido nítrico sintase dos macrófagos.[76]
Unión e activación de diversos mediadores inflamatorios
Un potente activador de fosfolípidos e mediador de moitas funcións dos leucocitos, incluíndo a agregación das plaquetas, inflamación e anafilaxe. Prodúcese en resposta a estímulos específicos por unha variedade de tipos celulares, incluíndo neutrófilos, basófilos, plaquetas e células endoteliais.
Un lípido transportado polo sangue mediador e principal regulador de sistemas vasculares e inmunes. No sistema vascular, a S1P regula a anxioxénese, a estabilidade e permeabilidade vascular. No sistema inmunitario recoñécese como un importante regulador do tráfico de células T e células B. A inhibición de receptores de S1P é fundamental para a inmunomodulación.
Resistencia a antimicrobianos
A resistencia a antimicrobianos é unha ameaza global que se estima causa unhas 700.000 mortas anualmente con proxeccións de 10 millóns de mortes ao ano e posibles perdas económicas de 100·1012 dólares para 2050.[93][94]
A suplementación con pGSN recombinante (rhu-pGSN) por si soa mostra unha mellora da supervivencia do animal e unha diminución dos recontos de bacterias en varios modelos de ratos.[91][95]
A actividade bactericida do péptido antimicrobianoLL-37 é inhibida pola actina F. Forma feixes coa actina F in vitro que son disoltos pola pGSN, recuperando a acividade bactericida. O crecemento bacteriano reduciuse cando se engadiu pGSN a esputos de fibrose quística, que se sabe conteñen actina F.[96]
Cando aos ratos se lles inocula unha cepa de pneumococos resistentes á penicilina, a penicilina non ten efecto sobre a mortalidade ou morbilidade. A rhu-pGSN mellora tanto a mortalidade coma a morbilidade por si soa, e en combinación coa penicilina orixina unha maior mellora de ambas, o que suxire un posible sinerxismo.[95]
Niveis da proteína
A xelsolina do plasma prodúcena e segrégana virtualmente todos os tipos celulares, e os músculos contribúen coa maior cantidade.[97] A niveis normais de >200 mg/L, é unha proteína moi abundante na circulación.[98]
A xelsolina do plasma humana foi producida en forma recombinante en Escherichia coli (rhu-pGSN), e a súa eficacia como axente terapéutico foi estudada in vivo en varios animais modelo de enfermidade inflamatoria. Nos modelos de lesións que causan a liberación de actina e danos orgánicos inflamatorios, os niveis de pGSN caen consistentemente. Nos modelos nos que se reenchían os niveis de xelsolina, podían previrse os resultados adversos. Ata agora, a rhu-pGSN foi estudada en moitos laboratorios independentes que proporcionan evidencias da eficacia en >20 modelos animais. A continuación hai descricións de estudos seleccionados en animais. Todos os resultados indicados son relativos aos dos tratamentos con placebo.
Resumo dos resultados clínicos de estudos seleccionados en animais
Ratos que recibiron unha dose dunha forma moi letal da gripe mostran un incremento da supervivencia no día 12 do estudo así como unha diminución da morbilidade e diminución da expresión de xenes proinflamatorios cando se administra rhu-pGSN de 3 a 6 días despois da infección.[117]
Os ratos recibiron o pneumococo 7 días despois de recibiren o virus da gripe. A suplementación da pGSN endóxena con rhu-pGSN mellorou a eliminación das bacterias, que se mltiplicou por 15, reduciu a inflamación neutrófila, mellorou a recperación da perda de peso inicial e mostrou un melloramento da supervivencia dependente da dose. Non se administraron antibióticos, demostrando a capacidade da pGSN de estimular a resposta inmunitaria innata.[76]
As ratas sufriron a queimadura do 40 % do súa superficie corporal e mostraron un 90% de perda de pGSN endóxena en 12 horas e recuperárona lentamente ata case o 50% despois de 6 días. A administración intravenosa de rhu-pGSN previu parcial ou totalmente o incremento asociado coa queimadura da permeabilidade microvascular pulmonar de maneira dependente de dose.[118] Ver tamén[119].
Inxectouse a ratos por vía intraperitoneal endotoxina (LPS) ou foron sometidos a unha ligadura cecal e punción (unha pequena cantidade do contido intestinal extraeuse á cavidade e a ferida foi suturada). Os niveis endóxenos de pGSN caeron ao 50 % post-exposición. A supervivencia mellorou substancialmente co tratamento con rhu-pGSN en ambos os grupos: estudo da LPS, 90% fronte ao 0%; estudo da ligadura e punción do cego: 30% fronte ao 0%.[120]
sepse
rata
En relación cun estudo en ratos previo,[120] unha dose máis pequena de rhu-pGSN fixo diminuír a morbilidade nun modelo de sepse de ligadura e punción de cego dobre en relación con tratamentos simulados. A dose era efectiva en inxeccións intravenosas ou subcutáneas, pero menos con inxección intraperitoneal (cualitativa pero non significativa estatiscamente) malia ser este último o sitio da lesión. Isto evidenciou a necesidade da dispoñibilidade sistémica de pGSN para a recuperación.[121]
Os ratos sometéronse a un ambiente co 95 % de O2 durante 72 horas e tratados con rhu-pGSN despois de 24 a 48 horas. A hiperoxia produciu unha conxestión difusa grave e edema con hemorraxia visible na histopatoloxía pulmonar, unha redución do 70 % da pGSN endóxena, e un influxo de neutrófilos. O tratamento con rhu-pGSN causou unha diminución do 23 % nos valores histopatolóxicos dos autores, un 65 % de diminución no reconto de neutrófilos do fluído do lavado broncoalveolar, e un 29 % de redución no valor da lesión pulmonar aguda global.[122]
Induciuse a oclusión da arteria cerebral media en ratas cunha inxección directa de endotelina 1, un vasoconstritor. Os animais tratados con pGSN no sitio da lesión mostraron un 50 % de área infarctada, un uso de máis do dobre das patas dianteiras durante a exploración e unha diminución no tempo de reacción estimulada polos bigotes (9 s con tratamento con pGSN; 19 s sen tratamento; 1 s en ratas sas).[123]
Os ratos con encefalomielite autoinmune experimental mostran unha diminución dos niveis de pGSN no sangue e un incremento deses niveis no cerebro. Todos os ratos tratados con rhu-pGSN sobreviviron, mentres que o 60 % dos ratos control morreron en 30 días. Os ratos con rhu-pGSN tiveron valores clínicos significativamente mellores, menores lesións cerebrais en imaxes de resonancia magnética, menos actina extracelular e unha diminución da actividade da mieloperoxidase.[124]
Probáronse dous modelos de ratos de alzhéimer. Os ratos con tratamento que foron inxectados no rabo cun plásmido que codificaba a pGSN humana mostaron unha redución de Aβ42 no tecido cerebral, unha dimiución de amiloide e un incremento da concentración da microglía.[125] Véxase tamén[126].
Ratos irradiados con raios γ producidos polo 137Cs mostraron unha diminución do 50-75 % nos niveis endóxenos de pGSN. As hemorraxias son unha consecuencia común das exposicións a radiacións fortes. A administración de rhu-pGSN mellorou os índices de coagulación nas fases finais de recuperación, pero non nas intermedias. A rhu-pGSN mellorou os índices de estrés oxidativo do GSH e MDA.[127]
A inxección intraperitoneal de ácido acético causa unha resposta á dor cuantificada por retorcementos de dor.[128] Tanto a rhu-pGSN coma o diclofenaco de sodio (DS), un analxésico estándar, causou ~55 % de redución no retorcemento de dor. De xeito similar, situar os rabos en auga quente causaba que os ratos o retraesen nun tempo medio de 2,3 s. O DS incrementaba o tempo de retirada do rabo de 5,1 a 7,6 s dependendo do tempo en que se administaba o fármaco; a rhu-pGSN incrementaba o tempo de 2,9 a 5,5 s. Tanto o DS coma a rhu-pGSN mostraban reducións significativas en inchamentos asociados con inxeccións nas patas dun axente inflamatorio, γ-carraxenano, así como diminucións nas medidas das citocinasTNF-α e IL-6.[129]
Os niveis endóxenos de pGSN diminúen ao ~50 % coa diabetes tipo 2 tanto en humanos coma en ratos. Nun test de tolerancia á glicosa oral, a rhu-pGSN baixou os niveis de azucre a valores comparables aos da sitagliptina, un fármaco da diabetes tipo 2. Doses diarias de rhu-pGSN mantiñan os niveis de azucre sanguíneos preto do normal durante os 7 días de tratamento. A dose diaria de sitagliptina incrementaba os niveis de pGSN endóxena.[130]
Estudos en humanos
En 2019 BioAegis Therapeutics realizou un estudo de seguridade en fase Ib/IIa administrando pGSN recombinante humana a doentes de pneumonía adquirida na comunidade; non se atoparon problemas de seguridade.[131]
Aprobouse un estudo de eficacia controlado con placebo en fase IIb en 2020 para a pneumonía grave aguda debida á COVID-19. O principal resultado foi unha proporción de paceientes superviventes o día 14 sen ventilación mecánica, vasopresores, ou diálise. A avaliación da eficacia da rhu-pGSN era confusa polas altas proporcións de supervivencia tanto nas cohortes con tratamento coma con placebo, resultado das melloras feitas nos procedementos estándar dos coidados para a pneumonía orixinada por COVID-19.[132]
↑Archer, Stuart K.; Claudianos, Charles; Campbell, Hugh D. (2005). "Evolution of the gelsolin family of actin-binding proteins as novel transcriptional coactivators". BioEssays27 (4): 388–396. ISSN1521-1878. PMID15770676. doi:10.1002/bies.20200.
↑ 11,011,1Kwiatkowski, D. J.; Stossel, T. P.; Orkin, S. H.; Mole, J. E.; Colten, H. R.; Yin, H. L. (1986-10-02). "Plasma and cytoplasmic gelsolins are encoded by a single gene and contain a duplicated actin-binding domain". Nature323 (6087): 455–458. Bibcode:1986Natur.323..455K. ISSN0028-0836. PMID3020431. doi:10.1038/323455a0.
↑Vouyiouklis, Demetrius A.; Brophy, Peter J. (2002-11-18). "A Novel Gelsolin Isoform Expressed by Oligodendrocytes in the Central Nervous System". Journal of Neurochemistry69 (3): 995–1005. ISSN0022-3042. PMID9282921. doi:10.1046/j.1471-4159.1997.69030995.x.
↑Edgar, Alasdair John (1990-08-01). "Gel electrophoresis of native gelsolin and gelsolin-actin complexes". Journal of Muscle Research and Cell Motility11 (4): 323–330. ISSN0142-4319. PMID2174905. doi:10.1007/BF01766670.
↑ 24,024,124,224,3Ray, Indrani; Chauhan, Abha; Wegiel, Jerzy; Chauhan, Ved P.S. (2000-01-24). "Gelsolin inhibits the fibrillization of amyloid beta-protein, and also defibrillizes its preformed fibrils". Brain Research853 (2): 344–351. ISSN0006-8993. PMID10640633. doi:10.1016/S0006-8993(99)02315-X.
↑ 25,025,125,225,3Chauhan, Ved P S; Ray, Indrani; Chauhan, Abha; Wisniewski, Henryk M (1999). "Binding of Gelsolin, a Secretory Protein, to Amyloid β-Protein". Biochemical and Biophysical Research Communications258 (2): 241–6. PMID10329371. doi:10.1006/bbrc.1999.0623.
↑Welander, Hedvig; Bontha, Sai Vineela; Näsström, Thomas; Karlsson, Mikael; Nikolajeff, Fredrik; Danzer, Karin; Kostka, Marcus; Kalimo, Hannu; Lannfelt, Lars; Ingelsson, Martin; Bergström, Joakim (2011-08-19). "Gelsolin co-occurs with Lewy bodies in vivo and accelerates α-synuclein aggregation in vitro". Biochemical and Biophysical Research Communications412 (1): 32–38. ISSN0006-291X. PMID21798243. doi:10.1016/j.bbrc.2011.07.027.
↑ 32,032,132,232,3Goetzl, Edward J.; Lee, Hsinyu; Azuma, Toshifumi; Stossel, Thomas P.; Turck, Christoph W.; Karliner, Joel S. (2000-05-12). "Gelsolin Binding and Cellular Presentation of Lysophosphatidic Acid". Journal of Biological Chemistry275 (19): 14573–14578. ISSN0021-9258. PMID10799543. doi:10.1074/jbc.275.19.14573.
↑ 34,034,134,234,3Bucki, Robert; Georges, Penelope C.; Espinassous, Quentin; Funaki, Makoto; Pastore, Jennifer J.; Chaby, Richard; Janmey, Paul A. (2005-07-19). "Inactivation of Endotoxin by Human Plasma Gelsolin †". Biochemistry44 (28): 9590–9597. ISSN0006-2960. PMID16008344. doi:10.1021/bi0503504.
↑ 35,035,135,235,335,435,535,6Bucki, Robert; Byfield, Fitzroy J.; Kulakowska, Alina; McCormick, Margaret E.; Drozdowski, Wieslaw; Namiot, Zbigniew; Hartung, Thomas; Janmey, Paul A. (2008-10-01). "Extracellular Gelsolin Binds Lipoteichoic Acid and Modulates Cellular Response to Proinflammatory Bacterial Wall Components". The Journal of Immunology181 (7): 4936–4944. ISSN0022-1767. PMID18802097. doi:10.4049/jimmunol.181.7.4936.
↑ 36,036,136,236,336,436,536,6Osborn, Teresia M.; Dahlgren, Claes; Hartwig, John H.; Stossel, Thomas P. (2007-04-01). "Modifications of cellular responses to lysophosphatidic acid and platelet-activating factor by plasma gelsolin". American Journal of Physiology. Cell Physiology292 (4): –1323–C1330. ISSN0363-6143. PMID17135294. doi:10.1152/ajpcell.00510.2006.
↑ 39,039,1Lin, Keng-Mean; Wenegieme, Elizabeth; Lu, Pei-Jung; Chen, Ching-Shih; Yin, Helen L. (1997-08-15). "Gelsolin Binding to Phosphatidylinositol 4,5-Bisphosphate Is Modulated by Calcium and pH". Journal of Biological Chemistry272 (33): 20443–20450. ISSN0021-9258. PMID9252353. doi:10.1074/jbc.272.33.20443.
↑ 41,041,1Vartanian, Amalia A (marzo de 2003). "Gelsolin and plasminogen activator inhibitor-1 are Ap3A-binding proteins". The Italian Journal of Biochemistry52 (1): 9–16. ISSN0021-2938. PMID12833632.
↑ 43,043,1Urosev, Dunja; Ma, Qing; Tan, Agnes L.C.; Robinson, Robert C.; Burtnick, Leslie D. (2006-03-31). "The Structure of Gelsolin Bound to ATP". Journal of Molecular Biology357 (3): 765–772. ISSN0022-2836. PMID16469333. doi:10.1016/j.jmb.2006.01.027.
↑ 44,044,1Laham, Lorraine E.; Way, Michael; Yin, Helen L.; Janmey, Paul A. (1995-11-15). "Identification of Two Sites in Gelsolin with Different Sensitivities to Adenine Nucleotides". European Journal of Biochemistry234 (1): 1–7. ISSN0014-2956. PMID8529627. doi:10.1111/j.1432-1033.1995.001_c.x.
↑Janmey, P. A.; Iida, K.; Yin, H. L.; Stossel, T. P. (1987-09-05). "Polyphosphoinositide micelles and polyphosphoinositide-containing vesicles dissociate endogenous gelsolin-actin complexes and promote actin assembly from the fast-growing end of actin filaments blocked by gelsolin". The Journal of Biological Chemistry262 (25): 12228–12236. ISSN0021-9258. PMID3040735. doi:10.1016/S0021-9258(18)45341-0.
↑Erukhimov, Jeffrey A.; Tang, Zi-Lue; Johnson, Bruce A.; Donahoe, Michael P.; Razzack, Jamal A.; Gibson, Kevin F.; Lee, William M.; Wasserloos, Karla J.; Watkins, Simon A.; Pitt, Bruce R. (xullo de 2000). "Actin-Containing Sera From Patients With Adult Respiratory Distress Syndrome Are Toxic to Sheep Pulmonary Endothelial Cells". American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine162 (1): 288–294. ISSN1073-449X. PMID10903256. doi:10.1164/ajrccm.162.1.9806088.
↑Scarborough, Victoria D.; Bradford, Harvey R.; Ganguly, Pankaj (1981-06-16). "Aggregation of platelets by muscle actin. A multivalent interaction model of platelet aggregation by ADP". Biochemical and Biophysical Research Communications100 (3): 1314–1319. ISSN0006-291X. PMID6895029. doi:10.1016/0006-291X(81)91967-7.
↑Janmey, Paul A.; Stossel, Thomas P.; Lind, Stuart E. (1986-04-14). "Sequential binding of actin monomers to plasma gelsolin and its inhibition by vitamin D-binding protein". Biochemical and Biophysical Research Communications136 (1): 72–79. ISSN0006-291X. PMID3010978. doi:10.1016/0006-291X(86)90878-8.
↑Herrmannsdoerfer, A. J.; Heeb, G. T.; Feustel, P. J.; Estes, J. E.; Keenan, C. J.; Minnear, F. L.; Selden, L.; Giunta, C.; Flor, J. R.; Blumenstock, F. A. (decembro de 1993). "Vascular clearance and organ uptake of G- and F-actin in the rat". The American Journal of Physiology265 (6 Pt 1): –1071–1081. ISSN0002-9513. PMID8279558. doi:10.1152/ajpgi.1993.265.6.G1071.
↑Orlova, A.; Prochniewicz, E.; Egelman, E. H. (1995-02-03). "Structural dynamics of F-actin: II. Cooperativity in structural transitions". Journal of Molecular Biology245 (5): 598–607. ISSN0022-2836. PMID7844829. doi:10.1006/jmbi.1994.0049.
↑Prochniewicz, Ewa; Zhang, Qingnan; Janmey, Paul A.; Thomas, David D. (agosto de 1996). "Cooperativity in F-Actin: Binding of Gelsolin at the Barbed End Affects Structure and Dynamics of the Whole Filament". Journal of Molecular Biology260 (5): 756–766. ISSN0022-2836. PMID8709153. doi:10.1006/jmbi.1996.0435.
↑Janmey, Paul A.; Chaponnier, Christine; Lind, Stuart E.; Zaner, Ken S.; Stossel, Thomas P.; Yin, Helen L. (xullo de 1985). "Interactions of gelsolin and gelsolin-actin complexes with actin. Effects of calcium on actin nucleation, filament severing, and end blocking". Biochemistry24 (14): 3714–3723. ISSN0006-2960. PMID2994715. doi:10.1021/bi00335a046.
↑Qu, Zheng; Silvan, Unai; Jockusch, Brigitte M.; Aebi, Ueli; Schoenenberger, Cora-Ann; Mannherz, Hans Georg (outubro de 2015). "Distinct actin oligomers modulate differently the activity of actin nucleators". FEBS Journal282 (19): 3824–3840. ISSN1742-464X. PMID26194975. doi:10.1111/febs.13381.
↑Edgar, Alasdair John (agosto de 1990). "Gel electrophoresis of native gelsolin and gelsolin-actin complexes". Journal of Muscle Research and Cell Motility11 (4): 323–330. ISSN0142-4319. PMID2174905. doi:10.1007/BF01766670.
↑Lal, A. A.; Korn, E. D.; Brenner, S. L. (1984-07-25). "Rate constants for actin polymerization in ATP determined using cross-linked actin trimers as nuclei". The Journal of Biological Chemistry259 (14): 8794–8800. ISSN0021-9258. PMID6746624. doi:10.1016/S0021-9258(17)47223-1.
↑Janmey, Paul A.; Stossel, Thomas P. (1986-10-01). "Kinetics of actin monomer exchange at the slow growing ends of actin filaments and their relation to the elongation of filaments shortened by gelsolin". Journal of Muscle Research & Cell Motility7 (5): 446–454. ISSN1573-2657. PMID3025252. doi:10.1007/BF01753587.
↑Chambliss, Ken L.; Shaul, Philip W. (outubro de 2002). "Estrogen Modulation of Endothelial Nitric Oxide Synthase". Endocrine Reviews23 (5): 665–686. ISSN0163-769X. PMID12372846. doi:10.1210/er.2001-0045.
↑Gm, Anstead (1998-10-01). "Steroids, retinoids, and wound healing.". Advances in Wound Care: The Journal for Prevention and Healing11 (6): 277–285. ISSN1076-2191. PMID10326344.
↑ 85,085,1Bucki, Robert; Levental, Ilya; Kulakowska, Alina; Janmey, Paul A. (2008-12-01). "Plasma gelsolin: function, prognostic value, and potential therapeutic use". Current Protein & Peptide Science9 (6): 541–551. ISSN1389-2037. PMID19075745. doi:10.2174/138920308786733912.
↑Erukhimov, Jeffrey A.; Tang, Zi-Lue; Johnson, Bruce A.; Donahoe, Michael P.; Razzack, Jamal A.; Gibson, Kevin F.; Lee, William M.; Wasserloos, Karla J.; Watkins, Simon A.; Pitt, Bruce R. (2000-07-01). "Actin-Containing Sera From Patients With Adult Respiratory Distress Syndrome Are Toxic to Sheep Pulmonary Endothelial Cells". American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine162 (1): 288–294. ISSN1073-449X. PMID10903256. doi:10.1164/ajrccm.162.1.9806088.
↑Weiner, Daniel J.; Bucki, Robert; Janmey, Paul A. (xuño de 2003). "The Antimicrobial Activity of the Cathelicidin LL37 Is Inhibited by F-actin Bundles and Restored by Gelsolin". American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology28 (6): 738–745. ISSN1044-1549. PMID12600826. doi:10.1165/rcmb.2002-0191OC.
↑Kwiatkowski, D. J.; Mehl, R.; Izumo, S.; Nadal-Ginard, B.; Yin, H. L. (1988-06-15). "Muscle is the major source of plasma gelsolin". The Journal of Biological Chemistry263 (17): 8239–8243. ISSN0021-9258. PMID2836420. doi:10.1016/S0021-9258(18)68469-8.
↑ 98,098,1Smith, D. B.; Janmey, P. A.; Herbert, T. J.; Lind, S. E. (agosto de 1987). "Quantitative measurement of plasma gelsolin and its incorporation into fibrin clots". The Journal of Laboratory and Clinical Medicine110 (2): 189–195. ISSN0022-2143. PMID3036979.
↑Peddada, Nagesh; Sagar, Amin; Ashish; Garg, Renu (febreiro de 2012). "Plasma gelsolin: A general prognostic marker of health". Medical Hypotheses78 (2): 203–210. ISSN0306-9877. PMID22082609. doi:10.1016/j.mehy.2011.10.024.
↑Hu, Yl; Li, H.; Li, W. H.; Meng, H. X.; Fan, Y. Z.; Li, W. J.; Ji, Y. T.; Zhao, H.; Zhang, L.; Jin, X. M.; Zhang, F. M. (decembro de 2013). "The value of decreased plasma gelsolin levels in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis in diagnosis and disease activity evaluation". Lupus22 (14): 1455–1461. ISSN1477-0962. PMID24122723. doi:10.1177/0961203313507985.
↑Xianhui, Li; Pinglian, Li; Xiaojuan, Wang; Wei, Chen; Yong, Yang; Feng, Ran; Peng, Sun; Gang, Xue (decembro de 2014). "The association between plasma gelsolin level and prognosis of burn patients". Burns: Journal of the International Society for Burn Injuries40 (8): 1552–1555. ISSN1879-1409. PMID24690274. doi:10.1016/j.burns.2014.02.020.
↑Mounzer, Karam C.; Moncure, Michael; Smith, Yolanda R.; DiNUBILE, Mark J. (novembro de 1999). "Relationship of Admission Plasma Gelsolin Levels to Clinical Outcomes in Patients after Major Trauma". American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine160 (5): 1673–1681. ISSN1535-4970. PMID10556139. doi:10.1164/ajrccm.160.5.9807137.