Era fillo de Frederico I, a quen sucedeu en 1713. Rapidamente, estivo envolto na disputa con Suecia polo territorio de Pomerania, parte do cal foi entregado mediante o Tratado de Estocolmo en 1720. Esta foi a única guerra que emprendería no seu reinado todo. Aceptou a Pragmática Sanción de 1713, pola que María Tareixa I recibía os dominios austríacos dos Habsburgo e declaraba indivisibles os territorios da Casa de Austria. Non obstante, non logrou a reivindicación dos ducados de Jülich e Berg.
O principal problema ao que se enfrontou a súa administración, foi a dispersión xeográfica dos seus territorios.
A diferenza de seu pai, instaurou unha corte austera e eficaz, centralizando a administración financeira. Desta maneira logrou mellorar a situación financeira de Prusia. Fortaleceu a industria e ordenou a colonización de zonas deshabitadas. Implantou a obrigatoriedade da ensinanza, creando tamén escolas.
En 1723 fundou o Directorio Xeral Supremo de Finanzas, da Guerra e dos Territorios, composto por cinco ministros e vinte conselleiros que actuaba baixo a súa propia supervisión. Creou o Departamento de Exteriores (1728), que dirixe a diplomacia orientada cara a amizade con Austria e a un distanciamento con Francia e Inglaterra.
Militarización do Estado
Frederico sempre vestía uniforme militar e dedicou gran parte dos seus recursos para o exército. A creación da Garda de Potsdam foi o seu maior logro nesta área. Para esta recrutou (incluso secuestrou) soldados de grande estatura, procedentes de todas partes de Europa. Pedro o Grande de Rusia envioulle 55 soldados da súa garda, cuxa estatura mínima era de 1.85 m, en agradecemento pola Cámara de Ámbar que Frederico le regalara. O número de efectivos dobrouse de 40.000 a uns 80.000.
Sucesión
A preparación do fillo de Frederico para sucedelo no trono está rodeada dun dramatismo particular. Creceu baixo a influencia de súa nai, Sofía Dorotea de Hannover (irmá de Xurxo II), quen lle procurou unha educación de estilo francés, contraria á disciplina militar que Frederico desexaba para el, o que produciu unha relación pai-fillo conflitiva, a piques de privalo temporalmente da súa categoría de Príncipe Herdeiro tras un intento de fuxida a Inglaterra, acontecemento polo que se condenou a morte o cómplice do rapaz, o tenente Katte.
Frederico Guillerme morreu en Potsdam en 1740 e finalmente seu fillo substituíuno baixo o nome de Frederico II de Prusia.