A adenilato ciclase (AC, EC4.6.1.1), tamén chamada adenilil ciclase ou adenil ciclase, é un encima que exerce unha función reguladora esencial na célula. É o encima máis polifilético coñecido, xa que se descubriron seis clases deste encima, todas as cales catalizan a mesma reacción pero representan familias de xenes que non están relacionados entre si e non presentan homoloxía estrutural ou de secuencia. A mellor coñecida das clases de adenilato ciclase é a clase III ou AC-III (utilízanse números romanos para as clases). A AC-III está amplamente distribuída entre os eucariotas e ten funcións importantes en moitos tecidos humanos. Algunhas bacterias tamén teñen AC.
Todas as clases de AC catalizan a conversión de ATP a AMP 3',5'-cíclico (AMPc) e pirofosfato. Xeralmente cómpren catións divalentes (normalmente Mg2+) para que teña lugar a reacción e parecen estar moi implicados no mecanismo encimático. O AMPc producido pola AC serve despois como sinal regulador que actúa por medio de proteínas que se unen ao AMPc, como poden ser factores de transcrición ou outros encimas como, por exemplo, quinases dependentes do AMPc. No mecanismo de acción das hormonas que activan a AC, o AMPc denomínase segundo mensaxeiro (o primeiro mensaxeiro é a hormona).
As AC de clase I están presentes en moitas bacterias, como E. coli. Esta foi a primeira clase de AC que se caracterizou. Observouse que E. coli cando está privada de glicosa produce AMPc que serve como sinal interno para activar a expresión de xenes para importar e metabolizar outros azucres. O AMPc exerce este efecto ao unirse ao factor de transcrición CRP, tamén chamado CAP. As AC de clase I son grandes encimas citosólicos (de ~100 kDa) cun gran dominio regulador (de ~50 kDa) que indirectamente percibe os niveis de glicosa. En 2012 aínda non se obtivera ningunha estrutura cristalina destes encimas de clase I.
AC de clase II
Estas AC son toxinassegregadas por bacterias patóxenas como Bacillus anthracis e Bordetella pertussis durante a infección. Estas bacterias tamén segregan proteínas que facilitan a entrada da AC-II na célula hóspede, onde a actividade de adenilato ciclase exóxena afecta aos procesos celulares normais. O xene para as AC de clase II denomínase cyaA. Coñécense varias estruturas cristalinas de encimas AC-II.
AC de clase III
Estas AC son as máis coñecidas polos intensos estudos realizados sobre elas debido aos seus importantes papeis na saúde humana. Tamén se encontran nalgunhas bacterias, notablemente en Mycobacterium tuberculosis, na cal parecen ter un papel clave na súa patoxénese. A maioría das AC-III son proteínas de membrana integrais implicadas na transdución de sinais extracelular para dar respostas intracelulares. O funcionamento xeral das adenilato ciclases humanas é o seguinte: As adenilato ciclases son a miúdo activadas ou inhibidas por proteínas G, que están acopladas a receptores de membrana e así poden responder aos estímulos hormonais. Cando se activa a adenilato ciclase, prodúcese AMP cíclico, que funciona como segundo mensaxeiro (o primeiro é a hormona), que interacciona e regula a outras proteínas como a proteína quinase A e os canles iónicas de apertura regulada por nucleótidos cíclicos.
Concedéuselle o premio Nobel a Earl Sutherland en 1971 polo descubrimento do papel clave da AC-III no fígado humano, onde a adrenalina estimula indirectamente a AC para que se mobilice a enerxía almacenada na resposta de "loita ou fuxida". O efecto da adrenalina exércese por medio da fervenza de sinalización da proteína G, a cal transmite sinais químicos desde fóra da célula a través da membrana ata o interior da célula (citoplasma). O sinal externo (neste caso, a adrenalina) únese a un receptor, o cal transmite un sinal á proteína G, que á súa vez transmite un sinal á adenilato ciclase, e esta converte o ATP en AMPc. O AMPc funciona como segundo mensaxeiro.[1]
Descubriuse unha adenilato ciclase fotoactivable (PAC) en Euglena gracilis, que pode expresarse noutros organismos por medio de manipulacións xenéticas. Ao iluminarmos unha célula que conteña PAC con luz azul, este encima actívase e incrementa bruscamente a velocidade de conversión do ATP en AMPc. Esta é unha técnica útil para os investigadores en neurociencia porque lles permite que se incrementen os niveis intracelulares de AMPc en determinadas neuronas, e para estudar o efecto dese incremento na actividae neural no comportamento do organismo. Por exemplo, a expresión da PAC en certas neuronas altera o comportamento de aseo das moscas da froita expostas á luz azul.[2]
Estrutura das AC-III
Estrutura da adenilato ciclase.
A maioría das AC de clase III son proteínas transmembrana con 12 segmentos transmembrana. A proteína está organizada empezando por 6 segmentos transmembrana, despois un dominio citoplasmático C1, seguido doutros 6 segmentos de membrana e, finalmente, un segundo dominio citoplasmático chamado C2. As partes importantes para o seu funcionamento son as rexións N-terminal e as C1 e C2. Os subdominios C1a e C2a son homólogos e forman un "dímero" intramolecular no que está o centro activo. En Mycobacterium tuberculosis, o polipéptido AC-III ten só a metade da lonxitude, e comprende un dominio de seis tramos transmembrana seguido dun dominio citoplasmático, pero dous destes forman un homodímero funcional que lembra a arquitectura do de mamíferos.
Estas ás veces denomínanse simplemente AC1, AC2 etc., e, xerando certa confusión, ás veces utilízanse para estas isoformas os números romanos, as cales pertencen todas ás AC de clase III. Diferéncianse principalmente no modo en que están reguladas, e exprésanse diferencialmente en varios tecidos durante o desenvolvemento de mamíferos.
Regulación da AC-III
A adenilato ciclase está regulada dualmente polas proteínas G (a Gs estimula a actividade e a Gi inhíbea), e pola forskolina, e tamén por outros efectores específicos de certas isoformas:
As isoformas I e VI son inhibidas polo Ca2+ de maneira independente da calmodulina.
As isoformas II, IV e IX son estimuladas polas subunidades beta e gamma da proteína G.
As isoformas I, V e VI son inhibidas con maior claridade pola Gi, mentres que outras isoformas presentan unha menor regulación dual pola proteína G inhibitoria.
A AC soluble (sAC) non é unha forma transmembrana e non está regulada por proteínas G nin pola forskolina, senón que actúa como un sensor de bicarbonato/pH. A AC soluble está presente no interior da mitocondria.[3]
Nas neuronas, as adenilato ciclases sensibles ao calcio están localizadas preto de canles iónicas de calcio para poder reaccionar rapidamente ao fluxo de entrada de Ca2+; sospéitase que xogan un importante papel no proceso de aprendizaxe. Isto está apoiado polo feito de que as adenilato ciclases son detectores de coincidencias, o que significa que son activadas só se hai varios sinais distintos que se producen á vez. Nas células e tecidos periféricos as adenilato ciclases parecen formar complexos moleculares con receptores específicos e outras proteínas de sinalización de maneira específica de cada isoforma.
AC de clase IV
As AC-IV foron atopadas primeiro na bacteria Aeromonas hydrophila, e despois informouse da estrutura da AC-IV de Yersinia pestis. Estas son as máis pequenas de todas as clases de encimas AC; a AC-IV de Yersinia é un dímero de subunidades de só 19 kDa sen compoñentes reguladores coñecidos.
ACs de clases V e VI
Estas formas de adenilato ciclase atopáronse en especies concretas de bacterias, que son Prevotella ruminicola e Rhizobium etti, respectivamente, e non están aínda caracterizadas en detalle.
Sodeman W, Sodeman T (2005). "Physiologic- and Adenylate Cyclase-Coupled Beta-Adrenergic Receptors". Sodeman's Pathologic Physiology: Mechanisms of Disease. W B Saunders Co. pp. 143–145. ISBN978-0721610108.
