Se non se indica outra cousa, os datos están tomados en condicións estándar de 25 °C e 100 kPa.
O ácido lipoico, tamén chamado ácido α-lipoico, é un composto organosulfurado derivado do ácido caprílico (ácido octanoico).[2] O ácido alfa-lipoico prodúcese de forma normal en animais e é esencial para o metabolismo aerobio. Tamén se fabrica e comercializa como suplemento dietético nalgúns países, onde se vende como antioxidante, e está dispoñible como fármaco noutros países. O lipoato é a base conxugada do ácido lipoico e a foma máis habitual de ácido lipoico en condicións fisiolóxicas.[2] Na natureza só existe o enantiómero (R)-(+) e é fundamental para o metabolismo aerobio porque é un cofactor esencial de moitos complexos encimáticos.[2]
Abreviaturas
É útil indicar as abreviaturas utilizadas en moitas das referencias proporcionadas e na literatura inglesa, aínda que non se usarán neste artigo. Son as seguintes:
Ácido lipoico = LA ; ácido (R)-lipoico = RLA ; ácido (S)-lipoico = SLA ; mestura racémica dos dous enantiómeros = (R/S)-LA ; ácido alfa-lipoico = ALA ; ácido dihidrolipoico = DHLA.
Propiedades físicas e químicas
O ácido lipoico (ou ácido alfa-lipoico[2][3] ou ácido tióctico[4]) é un composto organosulfurado derivado do ácido octanoico.[2] Contén dous átomos de xofre (nas posicións C6 e C8) conectados por un enlace disulfuro e por iso se considera que está oxidado, añinda que cada un dos átomos de xofre pode existir en maiores estados de oxidación.[2]
O átomo de carbono C6 é quiral e a molécula ten dous posibles enantiómeros: ácido (R)-(+)-lipoico e ácido (S)-(-)-lipoico ou como mestura racémica ácido (R/S)-lipoico. O ácido (R)-(+)-lipoico aparece na natureza, pero o ácido (S)-(-)-lipoico foi sintetizado.
A súa aparencia física é a dun sólido amarelo e estruturalmente contén un grupo ácido carboxílico terminal e un anel ditiolano terminal.
Para o seu uso en produtos de suplemento dietético e fórmulas maxistrais de farmacias a USP estableceu unha monografía oficial para este ácido.[5][6]
A biodispoñibilidade é do 30% (oral) en humanos.[7]
A maioría do ácido (R)-lipoico producido endoxenamente non está "libre" porque o seu precursor o ácido octanoico está ligado a complexos encimáticos antes da inserción encimática dos átomos de xofre. Como cofactor, o ácido (R)-lipoico está enlazado covalentemente por enlace amida a un residuo de lisina terminal dos dominios lipoíl do encima. O seu precursor o ácido octanoico prodúcese pola vía da biosíntese de ácidos graxos en forma de octanoíl-proteína portadora de acilos.[2] En eucariotas hai unha segunda vía para a biosíntese de ácidos graxos nas mitocondrias que se usa para este propósito.[2] O octanoato é transferido como tioéster da proteína portadora de acilos desde a vía biosintetica de ácidos graxos a unha amida da proteína con dominio lipoíl pola acción dun encima chamado octanoiltransferase.[2] Substitúense dous hidróxenos do octanoato por grupos xofre polo mecanismo do radical SAM durante a catálise realizada pola lipoíl sintase.[2] Como resultado, o ácido lipoico sintetízase unido a proteínas e non libre no medio. O ácido lipoico pode ser separado da proteína sempre que esta sexa degradada e pola acción do encima lipoamidase.[9] Algúns organismos poden usar o lipoato libre grazas a un encima chamado lipoato proteín ligase, que o une covalentemente á proteína correcta. Para a actividade ligase deste encima cómpre ATP.[10]
Transporte celular
Xunto co sodio e as vitaminasbiotina (B7) e ácido pantoténico (B5), o ácido lipoico entra nas células por medio do SMVT (transportador de multivitaminas dependente do sodio). Cada un dos compostos transportados polo SMVT é competitivo cos outros. Por exemplo, demostrouse que o incremento da captación de ácido lipoico[11] ou de ácido pantoténico[12] reduce a captación de biotina e as actividades de encimas dependentes da biotina.
O máis estudado destes é o complexo da piruvato deshidroxenase.[2] Estes complexos teñen tres subunidades centrais: E1-3, que son, respectivamente, a descarboxilase, a lipoíl transferase e a dihidrolipoamida deshidroxenase. Estes complexos teñen un núcleo central E2 e as outras subunidades rodean este núcleo formando o complexo completo. No oco entre estas dúas subunidades, o dominio lipoíl transfire intermediarios entre os sitios activos.[2] O propio dominio lipoíl está unido por un tramo flexible ao núcleo central E2 e o número de dominios lipoíl varía dun a tres dependendo do organismo. O número de dominios variouse experimentalmente e parece ter un efecto limitado sobre o crecemento ata a adición de nove dominios, aínda que máis de tres diminúen a actividade do complexo.[13]
O sistema de clivaxe da glicina (GCS) difire dos outros complexos e ten unha nomenclatura diferente.[2] Neste sistema a proteína H é un dominio dependente de lipoato con hélices adicionais que é móbil e conmuta entre os outros substratos; a proteína L é unha dihidrolipoamida deshidroxenase; a proteína P é a descarboxilase, e a proteína T transfire a metilamina do lipoato ao tetrahidrofolato (THF) rendendo metileno-THF e amoníaco. O metileno-THF é despois utilizado pola serina hidroximethitransferase para sintetizar serina a partir de glicina. Este sistema forma parte da maquinaria da fotorrespiración das plantas.[14]
Fontes biolóxicas e degradación
O ácido lipoico está presente en moitos alimentos nos cales está unido á lisina nas proteínas,[2] pero hai unha pouca maior cantidade en alimentos como os riles, corazón, fígado, espinacas, brócoli e extracto de lévedos.[15] O ácido lipoico que aparece na natureza está sempre unido covalentemente e non está facilmente dispoñible a partir das fontes dietarias.[2] Ademais, a cantidade de ácido lipoico presente en fontes dietarias é baixa. Por exemplo, para a purificación de ácido lipoico para determinar a súa estrutura utilízanse unhas 10 toneladas de residuos de fígado, que en total só renden 30 mg de ácido lipoico.[16] Como resultado, todo o ácido lipoico dispoñible como suplemento é sintetizado quimicamente.
Os niveis de base (antes da suplementación) de ácido (R)-lipoico e de ácido (R)-dihidrolipoico non se detectan no plasma humano.[17] o ácido (R)-lipoico foi detectado na cantidade de 12,3−43,1 ng/mL despois dunha hidrólise ácida, a cal libera ácido lipoico unido a proteinas. A hidrólise encimática de ácido lipoico unido a proteínas libera 1,4−11,6 ng/mL e <1-38,2 ng/mL usando subtilisina e alcalase, respectivamente.[18][19][20]
Os encimas proteolíticos dixestivos cortan o residuo (R)-lipoillisina dos complexos encimáticos mitocondriais derivados dos alimentos, pero non poden cortar o enlace amida entre o ácido lipoico e a L-lisina.[21] Tanto a lipoamida sintética coma a (R)-lipoíl-L-lisina son rapidamente cortados polas lipoamidases séricas, que liberan ácido (R)-lipoico libre e ou ben L-lisina ou ben amoníaco.[2] Sábese pouco sobre a degradación e a utilización de sulfuros alifáticos como o ácido lipoico, excepto para a cisteína.[2]
O ácido lipoico metabolízase de diversas maneiras cando se lles dá un suplemento dietario a mamíferos.[2][22] Observáronse a degradación do ácido tetranorlipoico, a oxidación dun ou de ambos os átomos de xofre a sulfóxido e a S-metilación do sulfuro. A conxugación de ácido lipoico non modificado a glicina detectouse especialmente en ratos.[22] A degradación do ácido lipoico é similar en humanos, mais non está claro se os átomos de xofre quedan oxidados significativamente.[2][23] Aparentemente os mamíferos non poden utilizar o ácido lipoico como fonte de xofre.
Síntese química
O ácido (S)-lipoico non existía antes da súa síntese química en 1952.[24][25] O ácido (S)-lipoico prodúcese en igual cantidade que o ácido (R)-lipoico durante os procesos de fabricación aquiral. A forma racémica foi utilizada máis amplamente en medicina en Europa e o Xapón nas décadas de 1950 a 1960 malia que axiña se recoñeceu que as varias formas do ácido lipoico non son bioequivalentes.[26] Os primeiros procedementos sintéticos para os ácidos R e S lipoicos apareceron na metade da década de 1950.[27][28][29][30] Avances na química quiral trouxeron tecnoloxías máis eficientes para a fabricación de enantiómeros puros por medio de métodos de resolución clásica e síntese asimétrica e a demanda do ácido (R)-lipoico tamén creceu nesa época. No século XXI, pode dispoñerse de mesturas racémicas de ácido (R/S)-lipoico, así como de ácido (R)-lipoico e ácido (S)-lipoico con purezas químicas e ópticas altas en cantidades industriais. Actualmente, a maioría da subministración mundial de ácido (R/S)-lipoico e ácido (R)-lipoico fabrícase na China e menores cantidades en Italia, Alemaña e o Xapón. O ácido (R)-lipoico prodúcese por modificación dun proceso descrito primeiramente por Georg Lang nunha tese de doutoramento e posteriormente patentada por DeGussa.[31][32] Aínda que o ácido (R)-lipoico é o favorecido nutricionalmente debido ao seu papel “similar a unha vitamina” no metabolismo, tanto as formas R coma R/S están facilmente dispoñibles como suplementos dietarios. Sábese que in vivo ocorren reaccions tanto estereospecíficas coma non-estereoespecíficas que contribúen aos mecanismos de acción, pero as evidencias que hai ata agora indican que o ácido (R)-lipoico pode ser o eutómero (a forma preferida nutricional e terapeuticamente).[33][34]
Farmacoloxía
Farmacocinética
Un estudo de 2007 de farmacocinética humana de sal sódica de ácido lipoico demostrou que a máxima concentración no plasma e a biodispoñibilidade son significativamente máis grandes que a forma ácida libre e os niveis plasmáticos rivais acadados por administración intravenosa da forma ácida libre.[35] Adicionalmente, conseguíronse niveis plasmáticos altos comparables aos de modelos animais onde se activou o Nrf2.[35]
As varias formas do ácido lipoico non son bioequivalentes.[26] Moi poucos estudos comparan un enantiómeros determinado co ácido lipoico racémico. Non está claro se o dobre de ácido lipoico racémico pode substituír o ácido (R)-lipoico.[35]
A dose tóxica de ácido lipoico en gatos é moi inferior á dos humanos ou os cans e produce toxicidade hepatocelular.[36]
Farmacodinámica
O mecanismo e acción do ácido lipoico cando se subministra externamente nun organismo é controvertido. O ácido lipoico nunha célula parece que induce primariamente a resposta ao estrés oxidativo en vez de eliminar directamente os radicais libres. Este efecto é específico para o ácido (R)-lipoico.[3] Malia o medio fortemente redutor da célula, o ácido lipoico detéctase intracelularmente tanto na forma oxidada coma na reducida.[37] O ácido lipoico pode eliminar especies reactivas do oxíxeno e do nitróxeno nun ensaio bioquímico debido aos longos tempos de incubación, pero hai pouca evidencia de que isto ocurra dentro da célula ou que a eliminación de radicais contribúa aos mecanismos primarios de acción do ácido lipoico.[3][38] A actividade de eliminación de radicais relativamente boa do ácido lipoico cara ao ácido hipocloroso (un bactericida producido polos neutrófilos que pode producir inflamación e danos nos tecidos) débese á conformación tensionada do anel ditiolano de 5 membros, que se perde coa redución a ácido dihidrolipoico. Nas células o ácido lipoico redúcese a ácido dihidrolipoico, o cal é xeralmente considerado como a forma máis bioactiva do ácido lipoico e a forma responsable da maioría dos efectos antioxidantes e de rebaixar as actividades redox do ferro e cobre non enlazados.[39] Esta teoría foi posta en dúbida debido ao alto nivel de reactividade dos dous sulfhidrilos libres, a baixa concentración intracelular de ácido dihidrolipoico, a rápida metilación dun ou dos dous sulfhidrilos, a rápida oxidación da cadea lateral a metabolitos máis curtos e o rápido efluxo desde a célula. Aínda que tanto o ácido dihidrolipoico coma o ácido lipoico se encontraron dentro das células despois da súa administración, a maioría do ácido dihidrolipoico intracelular probablemente existe en forma de disulfuros mesturados con varios residuos de cisteína de proteínas citosólicas e mitocondriais.[33] Recentes descubrimentos indican que os efectos terapéuticos e antienvellecemento débense á modulación da transdución de sinais e a transcrición xénica, o cal mellora o status antioxidante da célula. Porén, isto ocorre probablemente por medio de mecanismos prooxidantes, non pola eliminación de radicais nin por efectos redutores.[3][38][40]
Todas as formas disulfuro do ácido lipoico (nas formas R/S, R e S) poden ser reducidas a ácido dihidrolipoico, aínda que en sistemas modelo se informou tanto de reducións específicas de tecido coma estereoselectivas (con preferencia por un dos enantiómeros). O ácido lipoico pode ser reducido polo menos por dous encimas citosólicos, a glutatión redutase (GR) e a tiorredoxina redutase (Trx1) e dous encimas mitocondriais, a lipoamida deshidroxenase e a tiorredoxina redutase (Trx2). O ácido (S)-lipoico é reducido estereoselectivamente pola GR citosólica, mentres que a Trx1, a Trx2 e a lipoamida deshidroxenase reducen estereoselectivamente o ácido (R)-lipoico. O ácido (R)-(+)-lipoico é reducido encimática ou quimicamente a ácido (R)-(-)-dihidrolipoico, mentres que o ácido (S)-(-)-lipoico é reducido a ácido (S)-(+)-dihidrolipoico.[41][42][43][44][45][46][47] O ácido dihidrolipoico pode formarse igualmente intracelularmente e extracelularmente por vía non encimática por reaccións de intercambio tiol disulfuro.[48]
O ácido (R)-lipoico pode funcionar in vivo como unha vitamina B e a altas doses como nutrientes derivados de plantas como a curcumina, sulforafano, resveratrol e outras substancias nutricionais que inducen encimas de detoxificación de fase II, actuando así como axentes citoprotectores.[40][49] Esta resposta ao estrés mellora indirectamente a capacidade antioxidante da célula.[3]
O enantiómero (S) do ácido lipoico mostrou ser tóxico cando se administraba a ratas deficientes en tiamina.[50][51]
Varios estudos demostraron que o ácido (S)-lipoico ten unha actividade máís baixa que o ácido (R)-lipoico ou interfire con efectos específicos do ácido (R)-lipoico por inhibición competitiva.[52][53][54][55][56]
Usos
Os ácidos R/S, R e S lipoicos están facilmente dispoñibles como suplemento nutricional que se pode mercar sen receita nos Estados Unidos en forma de cápsulas, pastillas e líquidos acuosos e foron comercializados como antioxidantes.[2]
Aínda que o corpo pode sintetizar o ácido lipoico, pode tamén absorbelo da dieta. Unha suplementación dietaria en doses de 200–600 mg é probable que proporcione ata 1000 veces a cantidade que se pode obter dunha dieta regular. A absorción gastrointestinal é variable e diminúe conforme os alimentos se van usando. Recoméndase, por tanto, que o ácido lipoico dietario se tome de 30 a 60 minutos antes ou polo menos 120 minutos despois dunha comida. Os niveis sanguíneos máximos de ácido lipoico conséguense de 30 a 60 minutos despois da suplementación dietaria e pénsase que é na súa maior parte metabolizado no fígado.[57]
En Alemaña o ácido lipoico foi aprobado como fármaco para o tratamento da neuropatía diabética desde 1966 e está dispoñible como un fármaco á venda sen receita.[58]
Investigación clínica
De acordo coa Sociedade Americana do Cancro en 2013 "non hai probas científicas fiables neste momento de que o ácido lipoico preveña o desenvolvemento ou espallamento do cancro".[59] En 2015, a administración intravenosa de ácido alfa-lipoico non está aprobada en ningún país do mundo excepto en Alemaña e só para a neuropatía diabética, pero probouse que é razoablemente seguro e efectivo en catro ensaios clínicos; porén, outro grande ensaio que durou catro anos non atopou diferenza respecto ao placebo.[60] En 2012 non había boas evidencias de que o ácido alfa-lipoico axude aos pacientes de trastornos mitocondriais.[61] Un traballo de revisión de 2018 recomendou o ácido alfa lipoico como un suplemento antiobesidade a doses baixas (< 600 mg/día) durante un curto período de tempo (<10 semanas); porén, é moi caro para ser práctico como terapia complementaria para a obesidade.[62]
↑ 3,03,13,23,33,4Shay, KP; Moreau, RF; Smith, EJ; Hagen, TM (xuño de 2008). "Is alpha-lipoic acid a scavenger of reactive oxygen species in vivo? Evidence for its initiation of stress signaling pathways that promote endogenous antioxidant capacity". IUBMB Life60 (6): 362–7. PMID18409172. doi:10.1002/iub.40.
↑Reljanovic, M; Reichel, G; Rett, K; Lobisch, M; et al. (setembro de 1999). "Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid): A two year multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial (ALADIN II). Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy". Free Radical Research31 (3): 171–9. PMID10499773. doi:10.1080/10715769900300721.
↑Machado, RS; Clark, DP; Guest, JR (1992). "Construction and properties of pyruvate dehydrogenase complexes with up to nine lipoyl domains per lipoate acetyltransferase chain". FEMS Microbiology Letters79 (1–3): 243–8. PMID1478460. doi:10.1111/j.1574-6968.1992.tb14047.x.
↑Durrani, AI; Schwartz, H; Nagl, M; Sontag, G (outubro de 2010). "Determination of free [alpha]-lipoic acid in foodstuffs by HPLC coupled with CEAD and ESI-MS". Food Chemistry120 (4): 38329–36. doi:10.1016/j.foodchem.2009.11.045.
↑Teichert, J; Preiss, R (novembro de 1992). "HPLC-methods for determination of lipoic acid and its reduced form in human plasma". International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology30 (11): 511–2. PMID1490813.
↑Biewenga, GP; Haenen, GR; Bast, A (setembro de 1997). "The pharmacology of the antioxidant lipoic acid". General Pharmacology29 (3): 315–31. PMID9378235. doi:10.1016/S0306-3623(96)00474-0.
↑ 26,026,1Kleeman, A; Borbe, HO; Ulrich, H (1991). "Thioctic Acid-Lipoic Acid". En Borbe, HO; Ulrich, H. Thioctsäure: Neue Biochemische, Pharmakologische und Klinische Erkenntnisse zur Thioctsäure [Thioctic Acid. New Biochemistry, Pharmacology and Findings from Clinical Practice with Thioctic Acid]. Symposium at Wiesbaden, DE, 16–18 febreiro de 1989. Frankfurt, DE: Verlag. pp. 11–26. ISBN9783891191255.
↑Fontanella, L (1955). "Preparation of optical antipodes of alpha-lipoic acid". Il Farmaco; Edizione Scientifica10 (12): 1043–5. PMID13294188.
↑Deguchi, Y; Miura, K (xuño de 1964). "Studies on the synthesis of thioctic acid and its related compounds. XIV. Synthesis of (+)-thioctamide". Yakugaku Zasshi84 (6): 562–3. PMID14207116. doi:10.1248/yakushi1947.84.6_562.
↑Lang, G (1992). In Vitro Metabolism of a-Lipoic Acid Especially Taking Enantioselective Bio-transformation into Account (Tese). Münster, DE: University of Münster.
↑[Ligazón morta US patent 5281722]], Blaschke, G; Scheidmantel, U & Bethge, H et al., "Preparation and use of salts of the pure enantiomers of alpha-lipoic acid", expedida o 1994-01-25, asignada a DeGussa.
↑ 33,033,1Carlson, DA; Young, KL; Fischer, SJ; Ulrich, H. "Ch. 10: An Evaluation of the Stability and Pharmacokinetics of R-lipoic Acid and R-Dihydrolipoic Acid Dosage Forms in Plasma from Healthy Human Subjects". Lipoic Acid: Energy Production, Antioxidant Activity and Health Effects. pp. 235–70. En Packer & Patel 2008.
↑Hill, AS; Werner, JA; Rogers, QR; O'Neill, SL; et al. (abril de 2004). "Lipoic acid is 10 times more toxic in cats than reported in humans, dogs or rats". Journal of Animal Physiology and Animal Nutrition88 (3–4): 150–6. PMID15059240. doi:10.1111/j.1439-0396.2003.00472.x.
↑ 40,040,1Shay, KP; Shenvi, S; Hagen, TM. "Ch. 14 Lipoic Acid as an Inducer of Phase II Detoxification Enzymes Through Activation of Nr-f2 Dependent Gene Expression". Lipoic Acid: Energy Production, Antioxidant Activity and Health Effects. pp. 349–71. In Packer & Patel 2008.
↑Biewenga, GP; Haenen, GRMM; Bast, A (1997). "Ch. 1: An Overview of Lipoate Chemistry". En Fuchs, J; Packer, L; Zimmer, G. Lipoic Acid In Health & Disease. CRC Press. pp. 1–32. ISBN9780824700935.
↑US patent 6271254Arquivado 31 de xullo de 2022 en Wayback Machine., Ulrich, H; Weischer, CH & Engel, J et al., "Pharmaceutical compositions containing R-alpha-lipoic acid or S-alpha.-lipoic acid as active ingredient", issued 2001-08-07, assigned to ASTA Pharma.
↑Kilic, F; Handelman, GJ; Serbinova, E; Packer, L; et al. (outubro de 1995). "Modelling cortical cataractogenesis 17: In vitro effect of a-lipoic acid on glucose-induced lens membrane damage, a model of diabetic cataractogenesis". Biochemistry and Molecular Biology International37 (2): 361–70. PMID8673020.
↑Artwohl, M; Schmetterer, L; Rainer, G; et al. (setembro de 2000). Modulation by antioxidants of endothelial apoptosis, proliferation, & associated gene/protein expression. 36th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, 17–21 de setembro de 2000, Jerusalem, Israel. Diabetologia43 (Suppl 1) (agosto de 2000). Abs 274. PMID11008622.
↑Frölich, L; Götz, ME; Weinmüller, M; Youdim, MB; et al. (marzo de 2004). "(r)-, but not (s)-alpha lipoic acid stimulates deficient brain pyruvate dehydrogenase complex in vascular dementia, but not in Alzheimer dementia". Journal of Neural Transmission111 (3): 295–310. PMID14991456. doi:10.1007/s00702-003-0043-5.
↑Ziegle, D.; Reljanovic, M; Mehnert, H; Gries, F. A. (1999). "α-Lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany". Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes107 (7): 421–30. PMID10595592. doi:10.1055/s-0029-1212132.
I Married Adventure karya Osa Johnson Martin Elmer Johnson (9 Oktober 1884 – 13 Januari 1937) dan Osa Helen Johnson (née Leighty, 14 Maret 1894 – 7 Januari 1953) adalah sepasang pasutri asal Amerika Serikat yang menjadi petualang dan pembuat film dokumenter. Pada paruh pertama abad ke-20, pasutri tersebut membuat film-film dan buku-buku tentang petualangan di wilayah-wilayah eksotis. Daftar pustaka Johnson, Martin (1929). LION. New York - London: G.P. Putnam's...
Kegurbenuran di Lebanon Lebanon Artikel ini adalah bagian dari seri Politik dan KetatanegaraanRepublik Lebanon Konstitusi Konstitusi 1926 Eksekutif Presiden Daftar Presiden Petahana: Michel Aoun Perdana Menteri Daftar Perdana Menteri Petahana: Saad Hariri Kabinet Kabinet lalu Legislatif Parlemen Ketua Nabih Berri Anggota saat ini Partai politik Pasukan Lebanon Gerakan Masa Depan Partai Kataeb Hizbullah Gerakan Patriotik Merdeka Partai Nasionalis Sosial Suriah Pemilihan umum Presiden: 2008, 20...
Artikel ini sebatang kara, artinya tidak ada artikel lain yang memiliki pranala balik ke halaman ini.Bantulah menambah pranala ke artikel ini dari artikel yang berhubungan atau coba peralatan pencari pranala.Tag ini diberikan pada Maret 2009. Ekspedisi Utara Jiang WeiBagian dari Tiga KerajaanTanggal247 – 262LokasiTiongkokHasil Tidak dapat disimpulanPihak terlibat Cao Wei Shu HanTokoh dan pemimpin Guo HuaiCao ShuangDeng Ai Jiang Wei Ekspedisi Utara Jiang Wei adalah sembilan invasi yang dilan...
Artikel ini sebatang kara, artinya tidak ada artikel lain yang memiliki pranala balik ke halaman ini.Bantulah menambah pranala ke artikel ini dari artikel yang berhubungan atau coba peralatan pencari pranala.Tag ini diberikan pada Februari 2023. Drypetes Drypetes deplanchei (en) TaksonomiDivisiTracheophytaSubdivisiSpermatophytesKladAngiospermaeKladmesangiospermsKladeudicotsKladcore eudicotsKladSuperrosidaeKladrosidsKladfabidsOrdoMalpighialesFamiliPutranjivaceaeGenusDrypetes Vahl, 1807 Tata na...
William GodwinWilliam Godwin pada tahun 1802Lahir(1756-03-03)3 Maret 1756Wisbech, Cambridgeshire, Inggris, Britania RayaMeninggal7 April 1836(1836-04-07) (umur 80)London, Inggris, Britania RayaPekerjaanWartawan, filsafat politik, novelisPasanganMary Wollstonecraft, Mary Jane ClairmontAnakMary Shelley, William Godwin, Jr. William Godwin (Lahir: 3 Maret 1756 – Meninggal: 7 April 1836) adalah seorang penulis ilmu politik dan juga seorang novelis asal Inggris. Tak ada yang bisa lebih menye...
British sociologist Gurminder K. Bhambra is a British sociologist, theorist, and public intellectual specialising in postcolonial and global historical sociology. Her current work focuses on epistemological justice and reparations. While her research primarily focuses on global historical sociology, she is also interested in the intersection of the social sciences. Bhambra is currently Professor of Postcolonial and Decolonial Studies at the University of Sussex and a Fellow of the British Aca...
Madeira in a 17th-century map. The history of Madeira begins with the discovery of the islands by Portugal in 1419. There is no record of anyone living on the islands at that time. Portugal began populating the island in 1420. Pre-Portuguese times Pliny mentions certain Purple Islands, the position of which with reference to the Fortunate Islands or Canaries might seem to indicate Madeira islands. Plutarch (Sertorius, 75 AD) referring to the military commander Quintus Sertorius (d. 72 BC), r...
Inability to reproduce by natural means This article is about the medical condition in humans. For the soil, see Soil fertility. Medical conditionInfertilitySpecialtyUrology, gynecologyCausesCommon in females: annouvulation, blocked fallopian tube, hormonal imbalance Common in males: low sperm count, abnormal sperm morphologyFrequency113 million (2015)[1] Infertility is the inability of an animal or plant to reproduce by natural means. It is usually not the natural state of a healthy ...
Family of low-floor trams and light rail vehicles A Citadis 302 in Mulhouse Citadis Spirit, the model designed for Canadian operators, seen on Ottawa's Confederation Line The Alstom Citadis is a family of low-floor trams and light rail vehicles built by Alstom. As of 2017[update], over 2,300 Citadis trams have been sold and 1,800 tramways are in revenue service throughout the world, with operations in all six inhabited continents.[1] An evolution of Alstom's earlier TFS vehicl...
The Tree of Wooden ClogsPoster film pertamaSutradaraErmanno OlmiDitulis olehErmanno OlimPemeranLuigi OrnaghiFrancesca MoriggiOmar BrignoliTanggal rilis21 September 1978 (Italy)1 Juni 1979 (A.S.)Durasi186 menitNegaraItaliaBahasaBergamo The Tree of Wooden Clogs (bahasa Italia: L'Albero degli zoccoli) adalah film Italia tahun 1978 yang ditulis dan disutradarai Ermanno Olmi. Film ini menceritakan kehidupan petani Lombardia di sebuah cascina (rumah pertanian) pada akhir abad ke-19. Film ini me...
Province with special status in IndonesiaHighland Papua Papua PegununganProvince with special statusProvince of Highland Papua Coat of armsMotto(s): Bangkit Bersama Membangun (Indonesian)Rise Together to Develop Highland Papua in IndonesiaOpenStreetMapCountry IndonesiaEstablished12 November 2022CapitalJayawijayaGovernment • BodyHighland Papua Provincial Government • GovernorVelix Wanggai (acting) • Vice GovernorVacant...
Mak Erot [1] (lahir di Cigadog, Caringin, Cisolok, Sukabumi, Jawa Barat, 1878 — meninggal di Cigadog, Caringin, Cisolok, Sukabumi, Jawa Barat, 5 Juli 2008) terkenal dengan praktik pijatnya yang diklaim bisa membesarkan alat vital kaum laki-laki. Dengan kepiawaiannya itu, nama Mak Erot menjadi terkenal di seantero Indonesia sebagai spesialis pembesar alat vital, Mak Erot , konon lebih dari 130 tahun lalu Keberadaan Mak Erot menjadi inspirasi bagi pihak lain, sehingga terciptalah bebe...
1965 anthology film Six in ParisTheatrical release posterFrenchParis vu par... Directed byÉric RohmerJean-Luc GodardJean DouchetClaude ChabrolJean-Daniel PolletJean RouchWritten byÉric RohmerJean-Luc GodardJean DouchetClaude ChabrolJean-Daniel PolletJean RouchGeorges KellerProduced byBarbet SchroederCinematographyJean RabierÉtienne BeckerProductioncompaniesLes Films du CyprèsLes films du losangeDistributed byLes films du losangeRelease date 19 May 1965 (1965-05-19) (Fra...
Bayur Pterospermum acerifolium Klasifikasi ilmiah Kerajaan: Plantae Klad: Tracheophyta Klad: Angiospermae Klad: Eudikotil Klad: Rosid Ordo: Malvales Famili: Malvaceae (s.l.) atau Sterculiaceae Subfamili: Dombeyoideae Genus: PterospermumSchreb. Jenis 10 spesies Sinonim Pterospermodendron Kuntze Sczegleewia Turcz. Valliera Ruiz & Pav. Velaga Adans. [1] Pterospermum adalah nama genus pohon penghasil kayu bayur, salah satu jenis kayu berkualitas baik yang biasa dipakai dalam pertukan...
محافظة ناخون نايوك (بالتايلندية: จังหวัดนครนายก) محافظة ناخون نايوك موقع المقاطعة باللون الأحمر الشعار (بالتايلندية: นครนายก เมืองในฝันที่ใกล้กรุง ภูเขางาม น้ำตกสวย รวยธรรมชาติ ปราศจากมลพิษ) تقسيم إداري البلد تايل...
1585–89 war in the French Wars of Religion War of the Three Henries redirects here. For the tenth-century war, see War of the Three Henries (977–978). This article needs additional citations for verification. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed.Find sources: War of the Three Henrys – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (September 2022) (Learn how and when...
Prefecture and commune in Bourgogne-Franche-Comté, FranceVesoulPrefecture and commune Coat of armsLocation of Vesoul VesoulShow map of FranceVesoulShow map of Bourgogne-Franche-ComtéCoordinates: 47°37′23″N 6°09′21″E / 47.6231°N 06.1558°E / 47.6231; 06.1558CountryFranceRegionBourgogne-Franche-ComtéDepartmentHaute-SaôneArrondissementVesoulCantonVesoul-1 and 2IntercommunalityCA VesoulGovernment • Mayor (2020–2026) Alain Chrétien[1...
Questa voce sugli argomenti Scuole in Italia e Crotone è solo un abbozzo. Contribuisci a migliorarla secondo le convenzioni di Wikipedia. Istituto tecnico industrialeGuido Donegani SoprannomeDonegani UbicazioneStato Italia CittàCrotone IndirizzoVia Tito Minniti, 25 OrganizzazioneTipoIstituto tecnico industriale OrdinamentoPubblico Fondazione31 marzo 1919 PresideLaura Laurendi Dipendenti147[1] Studenti902[2] Dati generaliTestataKrotoniando Mappa di localizzazione S...
Military dictatorship of Idi Amin (1971–1979) Second Republic of Uganda1971–1979 Flag Coat of arms Anthem: Oh Uganda, Land of Beauty CapitalKampalaCommon languagesEnglish, SwahiliReligion Christianity, IslamGovernmentUnitary presidential republic under a totalitarian military dictatorshipPresident • 1971–1979 Idi Amin Vice President • 1977-1979 Mustafa Adrisi History • Amin seizes power 25 January 1971• Expulsion of Asians August 1972...
For other uses, see Yesterday's Gone (disambiguation). 1963 single by Chad & JeremyYesterday's GoneA-side label variant of UK vinyl releaseSingle by Chad & Jeremyfrom the album Yesterday's Gone B-sideLemon TreeReleased27 September 1963 (UK)March 1964 (US)Recorded31 July 1963StudioAbbey Road StudiosGenrePopLength2:31LabelEmber RecordsWorld Artists 1021Songwriter(s)Chad Stuart, Wendy KiddProducer(s)John BarryChad & Jeremy singles chronology Yesterday's Gone (1963) A Summer Song (196...