Yn 1786 bouden James White, dy't as ofsier oan 'e Amerikaanske kant yn 'e Unôfhinklikheidsoarloch fochten hie, en syn freon James Connor it saneamde White's Fort oan 'e mûning fan First Creek yn de Tennessee, op lân dat White trije jier tefoarren oankocht hie. Yn 1790 liet White syn skoansoanCharles McClung it lân fan syn skoanheit opmjitte mei de bedoeling om der in doarp te bouwen. Hy ferdielde it lân yn perselen fan 0,2 ha, wêrby't er twa perselen reservearre foar de bou fan in tsjerke en de oanlis fan in tsjerkhôf, en fjouwer foar de bou fan in skoalle foar heger ûnderwiis, wylst de riviersigge in mienskar waard. De skoalle, dy't yn 1794 oprjochte waard, wie it Blount Kolleezje, dêr't neitiid de Universiteit fan Tennessee út fuortkomme soe.
Hoewol't Blount oarspronklik fan doel west hie om it haadplak fan syn territoarium oan 'e gearfloeiïng fan 'e Clinch en de Tennessee te stiftsjen (dêr't no Kingston leit), wied er twongen wat oars te betinken doe't de Sjeroky ûnwillich blieken om dat lân te ferkeapjen. Sadwaande waard yn 1791 White's Fort as territoriaal haadplak oanwiisd. De delsetting dy't dêr doe nei it plan fan McClung omhinne woeks, neamde Blount Knoxville, nei de Amerikaanske minister fan Oarloch ûnder de Unôfhinklikheidsoarloch, Henry Knox.
Der oppenearren har lykwols hast fuortendaliks al nije swierrichheden, want hoewol't Blount miende dat er frijwol hiel eastlik Tennessee oankocht hie, bliek de formulearring fan it ferdrach mei de Sjeroky foar mearderlei útlis fetber, wat late ta ûnienichheid tusken de blanken en de Yndianen, mei oanhâldend geweld oer en wer ta gefolch. Doe't Blount yn 1793 it Sjeroky-opperhaadHingjende Bek (Hanging Maw) útnûge foar nije ûnderhannelings, makken blanke kolonisten fan 'e gelegenheid gebrûk om 'e Yndiaanske delegaasje oan te fallen, wêrby't de frou fan it opperhaad fermoarde waard. Pas yn 1794 koe sadwaande in nije frede útûnderhannele wurde.
Saaklike belangen holden Knoxville lykwols stevich ferbûn mei de rest fan it Amerikaanske Suden: de hannel yn katoen, dy't de stêd ryk makke hie, berêste frijwol folslein op slavernij. Sok eigenbelang soarge yn Knoxville foar in sterke pro-sesesjonistyske beweging. Dat hoewol't eastlik Tennessee en Knox County by it referindum oer ôfskieding dat op 8 juny1861 yn Tennessee holden waard, oerweldigjend tsjin 'e ôfskieding fan 'e uny stimden, stimde de stêd Knoxville mei twatrêde part fan 'e stimmen foàr. Neitiid besochten anty-sesesjonisten om fan East-Tennessee in aparte steat te meitsjen en it gebiet binnen de Uny te hâlden. Hoewol't dat yn West-Firginia (earder in diel fan Firginia) wol slagge, rêden de anty-sesesjonisten it yn East-Tennessee net op.
Amerikaanske Boargeroarloch
Yn july1861, nei't Tennessee him by de Konfederaasje jûn hie, arrivearre de Konfederearre generaalFelix Zollicoffer yn Knoxville om as kommandant fan it militêrdistrikt East-Tennessee te tsjinjen. Yn 't earstoan stelde er him duldsum op foar oanhingers fan 'e Uny oer, mar nei't pro-unionistyske guerriljastriders de sân brêgen oer de Tennessee yn 'e stêd platbaarnd hiene, fierde er yn novimber de steat fan belis yn. It befel oer it militêr distrikt gie letter foar koarte tiid oer yn 'e hannen fan George Crittenden en bedarre doe by Kirby Smith, dy't yn augustus1862 út East-Tennessee wei in mislearre ynfal yn Kentucky die. Begjin 1863 naam generaal Simon Buckner it befel oer de Konfederearre troepen yn Knoxville en omkriten oer. Om't er in Noardlike ynvaazje ferwachte, fersterke er Fort Loudon yn West Knoxville (net te betiizjen mei it koloniale fort súdwestlik fan 'e stêd) en sette er útein mei it opsmiten fan ierden ferdigeningswâlen oeral yn Knoxville.
Yn 'e simmer fan 1863 twong de opmars fan in oermacht oan Noardlike troepen ûnder generaal Ambrose Burnside Buckner lykwols om syn eigen troepen út Knoxville te evakuëarjen foar't de wâlen ree wiene. Burnside arrivearre begjin septimber yn 'e stêd, en begûn dy, krekt as Buckner, daliks te fersterkjen. Behalven Fort Loudon boude Burnside noch tolve oare forten om Knoxville hinne. Boppedat liet er in pontonbrêge oanlizze, sadat Noardlike troepen yn 'e stêd de rivier de Tennessee oerstekke koene. Underwilens hie it Konfederearre leger de Noardliken lykwols ferslein yn 'e Slach by Chickamauga, wêrnei't se belis sloegen foar Chattanooga.
Op 14 novimber1863 foel de Konfederearre generaal James Longstreet Burnside syn troepen yn Knoxville oan as ûnderdiel fan 'e saneamde Knoxville-kampanje. Hy hie de stêd eins út it suden wei oanfalle wollen, mar om't er te min pontonbrêgen hie, wied er twongen en stek de rivier fierder streamôf oer, by Loudon, wêrnei't er opteach tsjin it swier fortifisearre westlike part fan Knoxville. Op 15 novimber slagge it generaal Joseph Wheeler om 'e Noardlike troepen te ferjeien fan 'e hichten oan 'e súdkant fan 'e stêd, mar de deis dêrop wist Longstreet yn 'e Slach by Campbell's Station net op 'e tiid de weromtocht fan 'e Noardliken ôf te snijen.
Op 18 novimber rekke de Noardlike generaal William P. Sandersdeadlikferwûne by efterhoedegefjochten westlik fan Knoxville. Neitiid waard Fort Loudon omneamd ta Fort Sanders. Op 29 novimber, nei in belis fan twa wiken, prebearren de Konfederearre troepen in bestoarming fan Fort Sanders, mar nei in alderfûleindichst gefjocht moasten se dy al nei tweintich minuten ôfbrekke. Nei't Longstreet op 4 desimber it nijs berikte fan 'e Konfederearre nederlaach yn 'e Trêde Slach by Chattanooga, joech er syn belis fan Knoxville op en liet er syn troepen nei harren winterkertieren yn Russellville marsjearje. Knoxville bleau fan dy tiid ôf sadwaande foargoed yn Noardlike hannen.
Yn 'e twadde helte fan 'e 1940-er jierren omskreau John Gunther de stêd Knoxville yn syn bestsellerInside U.S.A. as "de lilkste stêd fan 'e Feriene Steaten". It wie dy beskriuwing dy't it stedsbestjoer oansette ta in rige renovaasjeprojekten dy't de âlde binnenstêd in kreazer oansjoch joegen. Yn 'e 1950-er jierren giene de measte tekstylfabriken yn Knoxville ticht om't se net mear konkurrearje koene mei produkten út it bûtenlân. Neitiid fierde it stedsbestjoer nij belied yn dat rjochte wie op diversifikaasje fan 'e ekonomy. Yn deselde snuorje waard it Interstate Highway-stelsel fan Amerikaanske autodiken oanlein, mei as gefolch dat it mei it spoar yn it neigean rekke.
Doe't fan 'e 1960-er jierren ôf in grut part fan 'e detailhannel yn 'e binnenstêd ferdwûn nei grutte winkelsintra yn 'e foarstêden besocht Knoxville it grutte ferlies oan ynkomsten troch belesting goed te meitsjen troch de foarstêden te anneksearjen. De foarstêden moasten dêr oer it algemien neat fan ha, mei as gefolch dat der ferskate kearen in lange striid ûntstie, dy't de ûnderlinge ferhâldings foargoed fersteurde. Knoxville besocht ek ferskate kearen it stedsbestjoer ferrane te litten mei it bestjoer fan Knox County, mar ek dat mislearre. Dêrop besocht Knoxville troch it organisearjen fan grutte eveneminten it winkelbesyk yn 'e binnenstêd oan te fiterjen. Ien fan 'e súksesfolste fan dy eveneminten wie 1982 World's Fair, dy't 11 miljoen minsken loek. De Sunsphere, in 81 m hege toer mei boppe-op in goudkleurige glêzenebol, dy't sûnt ien fan 'e bekendste bouwurken fan Knoxville wurden is, waard foar 1982 World's Fair boud.
Histoarysk hie Knoxville yn 1850 mar 2.100 ynwenners. Tsjin 1870 wie dat oanwoeksen ta 8.700 en tsjin 1900 hie de stêd in befolking fan 33.000 minsken. Yn 1920 wiene der 78.000 ynwenners en yn 1940 112.000, wêrnei't in stagnaasje fan 'e befolkingsgroei folge oant yn 'e 1960-er jierren. Yn 1970 hie Knoxville 175.000 ynwenners; yn 1990 165.000; yn 2000 174.000; en yn 2010 179.000.
Neffens gegevens fan 'e folkstelling fan 2010 wie doe fan 'e befolking fan Knoxville 12,6% âlder as 65 jier en 19,1% jonger as 18 jier. Fierders bestie yn 2000 38,3% fan 'e húshâldings út ien persoan, wylst doe 3% fan 'e befolking wurkleas wie. Yn 2010 libbe 25% fan 'e ynwenners fan Knoxville ûnder de earmoedegrins, in persintaazje dat foar Tennessee op 16,1% lei en foar de Feriene Steaten as gehiel op 15,1%.