En 1810, après que l’on ait démoli cette portion des fortifications de Montréal (entre 1804 et 1809), la nouvelle voie est déjà ouverte car on commence à vendre les lots créés du côté ouest de la rue. Elle va de la Petite rivière (aujourd'hui la place D'Youville) jusqu’à un nouveau square (plus tard nommé Square Victoria). La nouvelle rue a une largeur de 80 pieds anglais (24,3 mètres), soit deux à trois fois plus que les rues existantes de l’ancienne ville fortifiée. On choisira un peu plus tard (en 1817) le nom de McGill, en l'honneur de James McGill (1744-1813), l'un des commissaires responsables de la démolition des fortifications. Important négociant et le plus influent des membres montréalais du Conseil exécutif, il meurt avant la fin des travaux.
L'importance de la rue McGill comme axe nord-sud ne cessera d'augmenter à partir des années 1840. En 1841, la Ville achète une partie du terrain des sœurs Grises, en vue de prolonger, dès 1842, la rue McGill jusqu’à la rue D’Youville déjà ouverte par les sœurs dans les années 1830. Le lien est ainsi réalisé par le biais de cette rue avec le port en développement. En 1845, la Ville achète une autre bande de terrain afin de prolonger la rue jusqu'aux quais à l'embouchure du canal de Lachine. Voie importante pour le trafic commercial, la rue McGill est bordée de nombreuses maisons-magasins au cours des années 1840, puis, au cours des décennies suivantes, d’imposants magasins-entrepôts et d’hôtels. On y construit des immeubles de bureaux de prestige au début du XXe siècle, dont celui de la compagnie ferroviaire du Grand Tronc.
↑Au Québec, par convention, on entend par orientation est/ouest ce qui est parallèle au fleuve Saint-Laurent, même si, en réalité, le fleuve coule du sud-ouest vers le nord-est.