Lancé dans la politique, il essuie tout d’abord plusieurs échecs électoraux (au Congrès en 1828 puis au Sénat en 1834, 1836 et encore 1848), il est finalement élu District attorney (procureur) de 1829 à 1833 puis représentant de la Louisiane au congrès où il servira du jusqu’à sa démission la .
En 1845, il est envoyé comme représentant du gouvernement au Mexique par le président James K. Polk avec comme mandat la négociation d’un accord entre les deux pays définissant le Río Grande comme frontière sud du Texas. Le gouvernement mexicain refuse d’accepter cet accord ce qui provoquera la déclaration de guerre des États-Unis le .
Il est élu sénateur de la Louisiane le pour remplacer Pierre Soulé, démissionnaire ; il est ensuite réélu à ce poste jusqu’en 1861. Sénateur démocrate influent, il pousse la candidature de James Buchanan à la présidence et devient un membre de son administration.
À la résolution de cette affaire, les deux diplomates sont finalement autorisés à rejoindre l'Europe et arrivent en Angleterre le . Reçu très amicalement par l’Empereur français Napoléon III, il n’obtient pourtant aucune reconnaissance ou aide de sa part. Après la fin de la guerre de Sécession, Slidell décide de rester en Europe. Il meurt en Angleterre le et enterré dans le caveau de famille au cimetière de Saint-Roman à Villejuif.
