1993an, txirrindularitzako munduko txapelketa irabazi zuen. Handik hiru urtera, barrabiletakominbizia aurkitu zioten Galiziako itzulian lehian ari zenean, burura eta gorputzeko beste hainbat tokitara zabalduta zegoena. Hurrengo bi urteetan, kimioterapia tratamendu gogorrak jasan behar izan zituen, azkenik sendatu zen arte. 1998 aldean itzuli zen txirrindularitzara, Paris-Niza lasterketan. Urte hartan, laugarren postua lortu zuen Espainiako Vueltan eta, horrez gain, laugarren izan zen munduko txapelketan.
1999an, haren zuzendari Johan Bruyneelek Frantziako Tourrean lehiatzeko konbentzitu zuen, eta han Armstrong garaile izan zen, sailkapen nagusian arerioak erraz gaindituta. Handik aurrera, pixkanaka bere zerbitzurako gero eta talde lehiakorragoa antolatuz joan zen. Hala, bada, 2003ko mendeurreneko Tourrera faborito nagusitzat iritsi zen, aurreko edizioetan irabazi ostean. Urte hartan, boskarrenez jarraian, Tourreko sailkapen nagusiko garaipena lortu zuen, Miguel Indurainen marka berdinduta. Horrez gain, hurrengo bi urteetako tourretan ere gailendu zen, eta ondoren erretiroa hartu zuen txirrindulari lanbidetik.
2008koirailaren 8an iragarri zuen hurrengo denboraldian txirrindularitza profesionalera itzuliko zela, minbiziaren aurkako bere fundazioari bultzada emateko eta beste Frantziako Tour bat irabazteko asmoz.[1] Itzulerako lehenengo denboraldi hartan, Frantziako Tourrean hirugarren bukatzea lortu zuen. Hurrengo denboraldirako, Astana taldea uztea erabaki zuen, eta RadioShack konpainiarekin batera Team RadioShack txirrindulari talde berria sortu.[2] Aspalditik Lanceren txirrindularitzako zuzendaria zen Johan Bruyneel ere batu zitzaion talde horri, geroago.[3] 2010eko Tourrean 23. postuan amaitu zuen.
Hamarkada batean zabaldutako susmoei eta haren kide batzuk egindako salaketei buru emanez —Floyd Landisek, esate baterako, 2010ean salaketa publikoak egin zituen haren aurka—, 2012ko ekainean AEBetako dopinaren aurkako erakundeak (USADA) errendimendua handitzeko gaiak kontsumitzea egotzi zion,[5] 2009 eta 2010 urteetan hartutako odol laginak oinarri harturik, hala nola beste txirrindulari zenbaiten lekukotasunak. 2012ko abuztuaren 23an egozpen horien aurka ez zuela gehiago borroka egingo iragarri zuen Armstrongek.[6] Horren ondorio zuzena bide da Lance Armstrong betirako txirrindularitzatik egotzia izatea eta 1988ko abuztuaren 1etik aitzina lorturiko sariak, Frantziako Tourrean irabazitako zazpi tituluak barne, dopatzeagatik galtzea.[7][8]