1993 wurde er als Finanzexperte in einen Beirat des italienischen Schatzministeriums berufen. Zwischen 1994 und 2000 leitete er im Schatzministerium die Abteilung für Wirtschafts- und Finanzanalysen und Privatisierungen, von 1996 bis 1997 die Abteilung für das Vermögens- und Schuldenmanagement. Es folgte eine Tätigkeit als Managing Director der Credit Suisse First Boston in London.
Nachdem im Jahr 2001 durch eine Fusion das neue italienische Ministerium für Wirtschaft und Finanzen entstanden war, übernahm Grilli im Jahr 2002 dort die Haushaltsabteilung (Ragioneria Generale dello Stato). Von 2005 bis 2011 stand er unter den Regierungen von Silvio Berlusconi und Romano Prodi an der Spitze der Abteilung für Schatzangelegenheiten (Dipartimento del Tesoro, engl. Treasury). Daneben leitete er auch eine Arbeitsgruppe, die die Ecofin-Treffen der EU-Finanzminister vorbereitet.
Als Mario Monti am 16. November 2011 zum Ministerpräsidenten und zugleich zum Minister für Wirtschaft und Finanzen ernannt wurde, übernahm Vittorio Grilli als Vizeminister die stellvertretende Leitung des Wirtschafts- und Finanzministeriums. Am 11. Juli 2012 übertrug Monti die Leitung des Ministeriums ganz Vittorio Grilli, der damit als Minister auch vollgültiges Kabinettsmitglied wurde. Grilli behielt das Ministeramt bis zum 28. April 2013, um es dann an Fabrizio Saccomanni abzugeben.
