Sie heiratete am 20. August 1741[2] in Zweibrücken den nachmaligen Landgrafen Ludwig IX. von Hessen-Darmstadt (1719–1790). Die Ehe war schon bald wegen der Verschiedenheit der Eheleute durch Auseinandersetzungen gekennzeichnet. Karoline Henriette war musisch und literarisch interessiert, während sich Ludwig vorwiegend für das Militär begeisterte. Ludwig war anfänglich seiner Gemahlin sehr zugetan, doch diese überführte die Beziehung in eine Konvenienzehe. Karoline, die vier Jahre nach der Eheschließung eine eigene Hofhaltung begründete, lebte in den ersten Ehejahren vorwiegend in Buchsweiler, während ihr Ehemann Pirmasens zur Garnisonsstadt ausbaute. Buchsweiler war die Residenz der Grafschaft Hanau-Lichtenberg, in der Ludwig als Vormund fungierte. Im Jahr 1750 folgte Karoline ihrem Mann nach Prenzlau, wo er als preußischer General ein Regiment befehligte.[3]
Nach Ausbruch des Siebenjährigen Krieges und der Regierungsübernahme ihres Mannes war dieser nach Pirmasens zurückgekehrt und Karoline bezog nach einem erneuten Aufenthalt in Buchsweiler schließlich mit den Kindern die Residenz in Darmstadt.[4] Durch Sparmaßnahmen ihres Mannes waren Karolines künstlerische Neigungen begrenzt, die von ihr bevorzugte Parforcejagd wurde ebenfalls verboten. Zur Entlastung ihrer Finanzen ließ Karoline in Pfungstadt eine Krappfabrik einrichten.
Im Sommer 1761 schoss sie in Pirmasens mit einer Pistole auf Ernestine Rosine Flachsland, eine schwangere Mätresse ihres Ehemanns. Sie verfehlte allerdings ihr Ziel. Sie lebte damals schon seit längerer Zeit nur jeweils für wenige Wochen im Jahr mit ihrem Ehemann zusammen.[5]
Karoline war 1772 an der Berufung des Friedrich Karl von Moser nach Darmstadt beteiligt, der 1780 Staatsminister wurde.
Es war Friedrich Melchior Grimm, der von Karoline ein bezahltes Baronat erhielt, damit er ihre heiratsfähigen Töchter mit passenden europäischen Ehemännern zusammenbringen würde.[6]
Karoline Henriette war besser bekannt unter der Bezeichnung Die Große Landgräfin, welche ihr von Johann Wolfgang von Goethe in seinem Werk Dichtung und Wahrheit gegeben worden war. Sie pflegte freundschaftliche Beziehungen zu verschiedenen Schriftstellern und Gelehrten ihrer Zeit, neben Goethe etwa zu Johann Gottfried Herder und Christoph Martin Wieland und galt als geistreichste Fürstin ihrer Zeit.[8] Wieland wünschte sich die Macht, sie zur „Königin von Europa“ zu erheben.
Seit dem Ende der 1740er Jahre trug Karoline eine bedeutende Bibliothek zusammen, die nicht repräsentativen Zwecken diente, sondern zum privaten Gebrauch. Lektüre gehörte zu den festen Gewohnheiten, wobei sie französische Philosophen bevorzugte und das Gelesene auch schriftlich aufarbeitete.
Die Landgräfin stand in Kontakt mit Friedrich II. von Preußen und war eine der wenigen Frauen, die er respektierte. Er nannte sie einmal „Zierde und Bewunderung unseres Jahrhunderts“ und schickte anlässlich ihres Todes eine marmorne Urne mit der lateinischen Aufschrift „femina sexu, ingenio vir“ (dt.: „von Geschlecht her eine Frau, vom Geist ein Mann“) nach Darmstadt, die heute im Herrngarten zu besichtigen ist.[9] Durch ihre Töchter wurde sie Stammmutter des preußischen Königshauses beziehungsweise des späteren deutschen Kaiserhauses sowie des niederländischen Königshauses.
Marita A. Panzer: Die Große Landgräfin Caroline von Hessen-Darmstadt (1721–1774). Verlag Friedrich Pustet, Regensburg 2005, ISBN 3-7917-1965-3 (Buchvorstellung)
Ernst Probst: Biographien von Herrscherinnen, Heldinnen, Heiligen, Mätressen, Räuberinnen und Indianerinnen in Wort und Bild. GRIN Verlag, 2008, S. 45 ff.
Johann W. Steiner: Caroline, Landgräfin von Hessen-Darmstadt. Auf Kosten des Verf., 1841
Jean-Marie Valentin: Germanistik im Konflikt der Kulturen. Peter Lang, 2008, S. 193 ff.
Jürgen Rainer Wolf: „Soldatenlandgraf“ und „Große Landgräfin“. Ein Herrscherpaar der hessen-darmstädtischen Landesgeschichte. In: Hessische Landeszentrale für politische Bildung (Hrsg.): Fürstenhof und Gelehrtenrepublik. Hessische Lebensläufe des 18. Jahrhunderts. Kleine Schriften zur hessischen Landeskunde. Band5. Wiesbaden 1996.