Jedarni receptori imaju sposobnost direktnog vezanja za DNK i regulacije ispoljavanja obližnjih gena, zbog čega se ovi receptori klasificiraju kao transkripcijski faktori.[1][2] Do regulacije ispoljavanja gena pomoću jedarnih receptora općenito dolazi jedino kad je ligand — molekula koji utiče na ponašanje receptora — prisutan. Specifično, vezanje liganda za jedarni receptor dovodi od konformacijske promjene receptora, što zatim dovodi do aktivacije receptora, a posljedica toga je povišeno ili umanjeno ispoljavanje gena.
Jedinstveno svojstvo nuklearnih receptora, po kojem se razlikuju od drugih klasa receptora je njihova sposobnost da direktno interaguju sa i kontroliraju ekspresiju genomskeDNK. Konsekventno tome, jedarni receptori imaju ključne uloge u razviću embriona, kao i u homeostazi odraslih osoba. Kao što je prikazano ispod, nuklearni receptori mogu se klasificirati po mehanizmu djelovanja.
Strukture nekoliko primjera endogenih liganada jedarnih receptora i nazivi receptora za koje se vežu.
Ligandi koji se vežu za i aktiviraju nuklearne receptore obuhvataju lipofilne supstance kao što su endogenihormoni, vitamini A i D i ksenobiotskiendokrini disruptori. Pošto je ekspresija velikog broja gena regulirana nuklearnim receptorima, ligandi koji ih aktiviraju mogu imati dubuke uticaje na organizam. Mnogi od tih reguliranih gena su povezani sa raznim bolestima, što objašnjava zašto su molekulske mete za približno 13% lijekova odobrenih u administraciji za hranu i lijekove (FDA) da su jedarni receptori.
Dio nuklearnih receptora se naziva orfanskim receptorima, zato što endogeni ligandi nisu poznati (ili bar ne postoji opći konsenzus). |Neki od tih receptora kao što je FXR, LXR i PPAR vežu brojne metaboličke međuproizvode, kao što su masne kiseline, žučne kiseline i/ili steroli sa relativno niskim afinitetom. Ovi receptori stoga mogu da funkcionišu kao metabolički senzori. Drugi jedarni receptori, kao što su CAR i PXR izgleda da funkcioniraju kao ksenobiotski senzori koji povišavaju ispoljavanje citohroma P450, enzima koji metaboliziraju te ksenobiotike.[7]
Nuklearni receptori imaju modularnu strukturu i sadrže sljedeće domene:[8][9]
(A-B)N-terminalni regulatorni domen: Sadrži aktivacjsku funkciju 1 (AF-1) čije dejstvo je nezavisno od prisustva liganda.Aktivacija transkripcije posredstvom AF-1 je normalno veoma slaba i ne manifestira sinergistično dejstvo sa AF-2 u E-domenu, da bi proizvela robusnije pojačanje ekspresije gena. A-B domeni raznih nuklearnih receptora imaju veoma varijabilanu sekvencu.
(D) Hing regija je fleksibilni domen koji povezuje DBD sa LBD. Ovaj domen utiče na unutarćelijsku razmjenu i subćelijsku distribuciju.
(E) Ligand vezujući domen (LBD) je umjereno konzerviran u pogledu sekvence i visoko strukturno konzerviran. Tercijarna struktura LBD naziva se alfa-heliksnim sendvičskim savijanjem u kojem se tri antiparalelna alfa-heliksa ("punjenje sendviča") nalaze između dva alfa-heliksa na jednoj strani i tri na drugoj ("hljeb"). Otvor u kome se veže ligand je unutar LBD i neposredno ispod tri centralna antiparalelna alfa-heliksa sendviča. Zajedno sa DBD, LBD doprinosi dimerizacijskom sučelju receptora. LBD također veže koaktivatorske i korepresorske proteine. LBD sadrži aktivacisku funkciju 2 (AF-2), čije dejstvo je zavisno od prisustva vezanog liganda.[10]
(F)C-krajev domen ima visoko varijabilnu sekvencu.
N-kraj (A/B), DNK-vezujući (C) i ligand vežući (E) domeni su samostalno dobro savijeni i strukturno stabilni, dok hing region (D) i opcijski C-krajnji (F) domen mogu da budu konformacijski fleksibilni i neuređeni.[11] Iz pregleda tri poznate multidomenske strukture proizilazi da su relativne orijentacije domena veoma različite. Dvije od njih vežu se za DR1,[12][13] a jedna za DR4.[14]
Strukturna organizacija jedarnih receptora Gore – šematski prikaz 1D aminokiselinske sekvence nuklearnog receptora. Dolje – 3D strukture DBD (vezanog za DNK) i LBD (vezanog za hormon) regiona nuklearnog receptora. Prikazane su strukture estrogenog receptora. Eksperimentalne strukture N-krajevog domena (A/B), hing regiona (D), i C-krajnog domena (F) nisu određene, i prikazane su crvenim, ljubičastim, i narandžastim isprekidanim linijama.
DNK vezujući domen (DBD)
Kristalografksa struktura dimera DNK-vezujućeg domena ljudskog progesteronskog receptora (ljubičasto i zeleno) u kompleksu sa dvolančanom DNK (purpurnocrveno). Atomi cinka su prikazani kao sive sfere.[15]
Identifikatori
Simbol
zf-C4
Jedarni receptor
Identifikatori
Simbol
?
Ligand-vezujući domen (LBD)
Kristalografksa struktura ligand-vezujućeg domena ljudskog RORγ (u bojama duge, N-kraj = plavo, C-kraj = crveno) u kompleksu sa 25-hidroksiholesterolom (prostorno-popunjavajući model (ugljenik = belo, kiseonik = crveno) i NCOA2 koaktivatorom (purpurnocrveno).[16]
Identifikatori
Simbol
Hormone_recep
Jedarni receptor
Identifikatori
Simbol
?
Mehanizam djelovanja
Mehanizam dejstva jedarnih receptora klase I. Nuklearni receptor klase I (NR) je u odsustvu liganda lociran u citosolu. Vezivanje hormona za NR inicira disocijaciju proteina toplotnog udara (HSP), dimerizaciju, i translokaciju u jedro, gde se NR vezuje za specifičnu sekvencu DNK poznatu kao HRE). Kompleks nuklearnog receptora i DNK zatim aktiviraju druge proteine koji su odgovorni za transkripciju nizvodnog DNK segmenta u iRNK, koja se konačno prevodi u protein, što dovodi do promkena u ćelijskoj funkciji.Mehanizam djelovanja jedarnih receptora klase II. Nuklearni receptor klase II (NR) je, nezavisno od statusa vezanja liganda, lociran u jedru i vezan za DNK. Ovdje je prikazan tiroidni hormonski receptor (TR) koji je heterodimeriziran sa RXR-om. U odsustvu liganda, TR se veže za korepresorski protein. Vezanje liganda za TR uzrokuje disocijaciju korepresora i regrutaciju koaktivatorskog proteina, što zatim dovodi do regrutovanja dodatnih proteina kao što su RNK-polimeraze koje su odgovorne za transkripciju u nizvodnom DNK segmentu u iRNK i konačno u protein.
Nuklearni receptori su multifunkcijski proteini koji prenose signale svojih liganada. Jedarni receptori (NR) mogu se klasifikovati u dvije široke klase, prema njihovom mehanizmu dejstva i subćelijskoj distribuciji u odsustvu liganda.
Male lipofilne supstance kao što su prirodni hormoni prenose se difuzijom kroz memebrane i vež se za nuklearne receptore u citosolu (tip I NR) ili jedru (tip II NR) ćelije. Vezanje uzrokuje konformacijske promjene receptora koje, u zavisnosti od klase receptora, iniciraju specifičnu kaskadu daljih promjena kojima se usmjerava NR do DNK mjesta za regulaciju transkripcije. [To dovodi do povišenog ili umanjenog izražavanja gena. Oni općenito funkcioniraju kao homo/heterodimeri.[17] Pored toga, poznate su i dvije dodatne klase: tip IIIkoja je varijanta tipa I i tip IV koja veže DNK kao monomer.[18]
Nuklearni receptori mogu se podijeliti na sliedeće četiri klase:[18][19]
Poznato je da se neki od nuklearnih receptora potporodice 2 mogu direktno vezati za ponavljanje, umesto HRE invertiranog ponavljanja. Dodatno, pojedini nuklearni receptori vežu se bilo kao monomeri ili dimeri, pri čemu se samo jedan receptorski domen DNK-vezanja veže za polovinu HRE mjesta. Ti nuklearni receptori su uglavnom orfanski receptori, pošto njihovi endogeni ligandi još uvijek nisu poznati.
Kompleks jedarnog receptora i DNK zatim aktivira druge proteine koji transkribiraju nizvodni segment DNK u iRNK i konačno protein, što dovodi do promjena u ćelijskoj funkciji.
Tip II
Receptori tipa II, za razliku od tipa I, zadržavaju se u jedru nezavisno od statusa vezanja liganda. Osim toga, oni se vežu kao heterodimeri (obično sa RXR) za DNK. U odsustvu liganda, nuklearni receptori tipa II su uglavnom u kompleksu sa korepresorskim proteinima. Vezanje liganda za nuklearne receptore uzrokuje disocijaciju korepresora i aktiviranje koaktivatorskih proteina. Dodatni proteini, među kojima su DNK-polimeraze zatim se vežu na NR/DNK kompleks koji transkribira DNK u informacijsku RNK.
Nuklearni receptor tipa III (uglavnom NR-potporodica 2) slični su sa tipom I receptora po tome što se obje klase vežu za DNK kao homodimeri. Međutim, receptori tipa III, za razliku od tipa I, vežu se za HRE direktnog ponavljanja, umesto HRE invertovanog ponavljanja.
Tip IV
Jedarni receptori tipa IV vežu se bilo kao monomeri ili dimeri, ali se samo jedan DNK-vezujući domen receptora veže za jednu polovinu HRE mjesta. Primjeri receptora tipa IV nalaze se u većini NR potporodica.
Jedarni receptori vezani za elemente hormonskog odgovora regrutuju znatan broj drugih proteina (transkripcijskih koregulatora) koji olakšavaju ili inhibiraju transkripciju asociranog ciljnog gena u iRNK.[22][23] Funkcije tih koregulatora su različite i obuhvataju hromatinsko remodeliranje (što čini ciljni gen više ili manje dostupnim za transkripciju) ili funkciju premoštavanja, čime se stabilizuje vezanje drugih koregulatornih proteina. Jedarni receptori mogu se specifično vezati za brojne koregulatorske proteine i na tačan mogu uticati na ćelijske mehanizme prijenosa signala direktno, kao i indirektno.[24]
Koaktivatori
Vezanje agonista za jedarne receptore inducira konformacije receptora koje preferiraju vezanje za koaktivatorske proteine. Ti proteini često imaju intrinsično histonsko acetiltransferazno (HAT) dejstvo, kojom se slabi asocijacija histona i DNK, čim se pospešuje transkripcija gena.
Korepresori
Vezanje antagonista za jedarne receptore inducira konformacijske promjene receptore koje favoriziraju vezanje korepresorskih proteina. Ti proteini, zatim regrutuju histonske deacetilaze (HDAC), čime se pojačava asocijacija histona i DNK, a tako se represuje transkribirani gen.
Agonizam – antagonizam
Strukturna baza mehanizma djelovanja agonista i antagonista jedarnih receptora.[25] Prikazane strukture su domeni vezanja liganda (LBD) estrogenskog receptora (zeleno) u kompleksu sa agonistom dietilstilbestrolom (gore, 3ERD) ili antagonistom 4-hidroksitamoksifenom (dolje, PDB2/3ERT). Ligandi su prikazani kao prostorno-popunjavajuće sfere (bifelo = ugljik, crveno = kisik). Kada je agonist vezan za nuklearni receptor, C-krajalfa- heliksa LDB (H12; svijetlo plavo) je u takvoj poziciji da se koaktivatorski protein (crveno) može vezati za površinu LBD. Ovdje je prikazan samo mali dio koaktivatorskog proteina, takozvana NR kutija koja sadrži LXXLL motiv aminokiselinske sekvence.[26] Antagonisti zauzimaju isti otvor vezanja liganda jedarnog receptora. Međutim, antagonisti imaju bočno lančani produžetak koji sterno dislocira H12 tako da oni zauzimaju dio prostora gdje bi koaktivator trebalo da se veže. Stoga je veznje koaktivatora za LBD blokirano.
U zavisnosti od receptora, hemijske strukture liganda i tkiva u kojem se proces odvija, ligandi jedarnih receptora mogu imati dramatično različite efekte, koji su u opsegu od agonizma do antagonizma i do inverznog agonizma.[27]
Agonisti
Aktivnost endogenih liganda (kao što su hormoni estradiol i testosteron) kad su vezani za korespondirajuće jedarne receptore normalno povećava ekspresiju gena. Ova stimulacija ekspresije gena ligandom naziva se agonističkim odgovorom. Agonistička dejstva endogenih hormona mogu se oponašati pomoću pojedinih sintetskih liganada, naprimjer, agonist glukokortikoidnog receptora kiji je antiupaknii lijek deksametazon. Agonisti djeluju induciranjem konformacije receptora koja pogoduje vezanju koaktivatora (pogledajte gornju polovinu slike na desnoj strani).
Antagonisti
Drugi sintetski ligandi jedarnih receptora nemaju očiglednog uticaja na transkripciju gena u odsustvu endogenog liganda. Međutim, blokiraju dejstvo agonista, putem konkurentskog vezanja za isto mjesto u jedarnom receptoru. Ovi ligandi nazivaju se antagonistima. Primjer lijeka koji je antagonist nuklearnog receptora je mifepriston, koji se veže za glukokortikoidne i progesteronske receptore i blokira dejstvo endogenih hormona kortizola, odnosno progesterona. Antagonisti djeluju putem indukcije konformacije receptora koja sprečava vezanje koaktivatora i pospješuje vezanje korepresora (pogledajte donju polovinu slike na desnoj strani).
Inverzni agonisti
Konačno, pojedini jedarni receptori podstiču nizak nivo transkripcije gena, u odsustvu agonista (što se naziva baznom ili konstitutivnom aktivnošću). Sintetski ligandi koji reduciraju taj bazni nivo aktivnosti jedarnih receptora poznati su kao inverzni agonisti.[28]
Selektivni receptorski modulatori
Brojni liekovi koji djeluju preko jedarnih receptora ispoljavaju agonistički odgovor u pojedinim tkivima i antagonistički i drugim tkivima. Takvo ponašanje može biti veoma korisno, pošto može omogućiti zadržavanje željenog korisnog terapetskog dejstva lijeka, uz minimalne neželjene nuspojave. Lijekovi sa ovakvim mješovitim agonističkim/antagonističkim profilom djelovanja nazivaju se selektivnim receptorskim modulatorima (SRM-ovima). Primjeri takvih lijekova obuhvataju selektivne modulatore androgenog receptora (SARM), selektivne modulatore estrogenog receptora (SERM) i selektivne modulatore progesteronskog receptora (SPRM). Mehanizam djelovanja SRM liganada može varirati, u zavisnosti od njihove hemijske strukture i receptora. Smatra se da mnogi SRM ligandi djeluju putem promoviranja konformacije receptora koja je blisko balansirana između agonizma i antagonizma. U tkivima gde je koncentracija koaktivatorskih proteina viša od korepresorskih, ravnoteža je pomjerena u pravcu agonista. Nasuprot tome, u tkivima gdje korepresori dominiraju, ligand se ponaša kao antagonist.[29]
Najzastupljeniji mehanizam dejstva nuklearnog receptora je putem direktnog vezanja za DNK element hormonskog odgovora. Ovaj mehanizam se naziva transaktivacija. Međutim, neki jedarni receptori nemaju jedino sposobnost direktnog vezanja za DNK, nego se takođet vežu za druge transkripcijsk faktore. Ovo vezanje često dovodi do deaktivacije drugog transkripcionog faktora u procesu koji je poznat kao transrepresija.[30] Primjer nuklearnog receptora koji ima sposobnost transrepresije je glukokortikoidni receptor (GR). Štaviše, pojedini GR ligandi, poznati kao SEGRA) imaju sposobnost aktivacije GR na takav način da se GR jače transrepresira nego što se transaktivira. Time se selektivno povisi separacija između željenog protivupalnog dejstva i neželjenih metaboličkih nuspojava tih selektivnih glukokortikoida.
Negenomski efekti
Za klasična direktna dejstva jedarnih receptora na regulaciju gena je normalno potrebno više sati, prije nego što funkcionalni efekati postanu uočljivi u ćelijama. Do zastoja dolazi zbog velikog broja intermedijarnih koraka između aktivacije jedarnog receptora i promjena u nivoima izražavanja proteina. Međutim uočeno je da se mnogi efekti primjene jedarnih hormona, poput promjena aktivnosti ionskih kanala, javljaju nakon nekoliko minuta, što je nekonuistentno sa klasičnim mehanizmom dejstva jedarnih receptora. Iako molekulske mete tih negenomskih efekata nuklearnih receptora nisu bile definitivno demonstrirane, pretpostavlja se da postoje varijante nuklearnih receptora koje su asocirane sa membranama, umjesto u citosolu ili jedru. Isto tako pretpostavlja se da ovi membranski receptori funkcioniraju putem alternativnog mehanizma transdukcije signala koji ne učestvuje u regulaciji gena.
Postoje i hipoteze o nekoliko receptora jedarnih hormana koji su vezani za membrane, a poznato je da su za mnoge brze efekte neophodni kanonski jedarni receptori.[31][32] Međutim, testiranje relativnog značaja genomskih i negenomskih mehanizama in vivo bilo je onemogućeno odsustvom specifičnih molekulskih mehanizama za negenomske efekte koji bi mogli da budu blokirani mutacijama receptora bez remećenja njegovih direktnih dejstava na ekspresiju gena.
Molekulski mehanizam negenomske signalizacije preko jedarnih tiroidnih hormonskih receptora TRβ obuhvata fosfatidilinozitol 3-kinazu (PI3K).[33] Ova signalizacija može se blokirati supstitucijom jednog tirozina sa fenilalaninom u TRβ, bez remećenja direktne regulacije gena.[34] Kada su miševi kreirani sa tom jednom konzervativnom aminokiselinskom supstitucijom u TRβ,[34] uočeno je da su im sinapsna sazrijevanja i plastičnost u hipokampusu umanjeni skoro jednako efektivno kao i kompletnim blokiranjem sinteze tiroidnog hormona.[35] Postoje indikacije da je ovaj mehanizam konzerviran kod svih sisara, ali ne kod TRα ili drugih jedarnih receptora. Stoga, fosfotirozin-zavisna asocijacija od TRβ sa PI3K pruža potencijalni mehanizam za integraciju regulacije razvića i metabolizma, putem tiroidnog hormona i receptorskih tirozinskih kinaza. Dodatno, tiroidna hormonska signalizacija putem PI3K može da promijeni ekspresiju gena.[36]
Članovi porodice
Slijedi spisak 48 poznatih ljudskih jedarnih receptora kao i nekoliko odabranih ortologa drugih vrsta[6][37] kategorisanih po homologiji sekvenci.[38][39] Na listi se nalaze i odabrani članovi porodice kojima nedostaju ljudski ortolozi (istaknuti žutom bojom).
Od dvije 0-porodice, 0A ima porodici 1 sličan DBD, a 0B ima vrlo jedinstvena LBD. Drugi DBD porodice 7 vjerovatno je povezan sa DBD-om porodice 1. Tri jedarna receptora, koji su vjerovatno iz porodice, Biomphalaria glabrata ima DBD zajedno sa LBD-om, sličnim onom iz porodice 0B.[37] Pozicija nhr-1 (Q21878) iz vrste C. elegans je sporna: iako ga većina izvora navodi kao NR1K1,[37] manuelna anotacija u bazi podataka WormBase navodi da je član NR2A.[48] Nekada je postojala grupa 2D u kojoj je jedini član bio HR78/NR1D1 (Q24142) iz roda Drosophila i njegovi ortolozi, ali je kasnije spojena u grupu 2C zbog velike sličnosti, formirajući „grupu 2C/D”.[37] Studije nokauta na miševima i voćnim mušicama podržavaju tako sjedinjenu grupu.[49]
Evolucija
Već dugi niz godina, identitet predačkog nuklearnog receptora kao ligand-vezujućeg ili orfan-receptora je aktuelna tema rasprave, koja je započela prije više decenija kada su prvi ligandi identificirani kao steroidni i tiroidni hormoni sisara.[50] Ubrzo nakon toga, identifikacijom receptora za ekdizon u pripadnicima roda Drosophila , postulirana je ideja da su jedarni receptori hormonski receptori koji vežu ligande s nanomolarnim afinitetom. U to vrijeme, tri poznata liganda jedarnih receptora bili su steroidi, retinoidi i hormoni štitaste žlijezde, a od ta tri, steroidi i retinoidi su proizvodi metabolizma terpenoida. Zato je pretpostavljeno je da je predački receptor bio ligandiran terpenoidnom molekulom.[51]
Tek 1992., poređenje DNK-vezujućih domena svih poznatih jedarnih receptora dovelo je do stvaranja filogenetskog stabla ovih receptora koje je ukazivalo na to da svi imaju zajedničkog pretka.[52] Kao rezultat toga, došlo je do pojačanog napora na otkrivanju stanja prvog nuklearnog receptora, a do 1997. sugerirana je alternativna hipoteza: predački jedarni receptor je bio orfan-receptor koji je vremenom stekao sposobnost vezanja liganda.[39] Ova hipoteza je predložena na osnovu sledećih argumenata:
Sekvence nuklearnih receptora koje su identifikovane kod najranijih metazoa (Cnidaria i Schistosoma) i sve su bile članovi -COUP-TF, RXR i FTZ-F1- grupa receptora. COUP-TF i FTZ-F1 su orfanski receptori, a za RXR je pronađeno da vežu ligand samo kod kičmenjaka.[53]
Dok orfanski receptori imaju poznate zglavkarske homologe, nisu poznati ortolozi kičmenjačkih receptora sa ligandima, što sugerira da su orfanski receptori stariji od receptora sa ligandima.[54]
Orfanski receptori nalaze se među svih šest potporodica jedarnih receptora, dok se receptori koji zavise od liganda nalaze samo u tri.[39] Stoga se smatra da su receptori zavisni od liganda pretežno članovi nedavnih podgrupa, a izgleda logično da su oni nezavisno stekli sposobnost veznja liganda.
Filogenetski položaj datog nuklearnog receptora unutar tri stabla je u korelaciji sa njegovim domenom vezanja DNK i sposobnostima dimerizacije, ali ne postoji utvrđena veza između jedarnog receptora koji zavisi od liganda i hemijske prirode njegovog liganada. Pored toga, evolucijski odnosi između receptora zavisnih od liganda nisu uspostavljeni, jer usko srodne receptorske potporodice vežu ligande koji potiču iz potpuno različitih biosintetskih puteva (npr. TR i RAR). S druge strane, potporodice koje nisu evolucijski povezane vežu slične ligande (RAR i RXR vežu sve {trans i 9 cis retinoinske kiseline.[54]
Godine 1997., otkriveno je da jedarni receptori ne postoje u statički isključenim i uključenim konformacijama, već da ligand može izmijeniti ravnotežu između dva stanja. Pored toga, otkriveno je da se jedarni receptori mogu regulirati nezavisno od liganda, bilo fosforilacijom ili drugim posttranslacionim modifikacijama. Stoga, to pruža objašnjenje za mehanizam kako su predački orfanski receptori regulirani po obrascu nezavisnom od liganda.[54]
Tokom slijedećih 10 godina sprovedeni su eksperimenti za ispitivanje ove hipoteze i uskoro su se pojavili kontraargumenti:
Jedarni receptori su identificirani u novosekvenciranom genomu demospužve Amphimedon queenslandica, člana Porifera, najstarijeg razradametazoa. Genom A. queenslandica sadrži dva jedarna receptora poznata kao -{AqNR1 i AqNR2, a za oba je utvrđeno da vežu i da su regulirani ligandima.[55]
Pronađeni su homolozi kičmenjačkih receptora zavisnih od liganda izvan kičmenjaka kod mehkušacama i pljosnatih glista (Platyhelminthes). Nadalje, otkriveno je da jedarni receptori kod Cnidaria imaju strukturne ligande kao kod sisara, koji mogu odražavati predačke veze.
Pronađena su dva moguća orfanska receptora, HNF4 i USP, analizom strukturne i masene spektrometrije, koji vežu masne kiseline i fosfolipide.[44]
Otkriveno je da su jedarni receptori i ligandi mnogo manje specifični nego što se ranije mislilo. Retinoidi mogu da se vežu za receptore sisara koji nisu RAR i RXR, kao što su PPAR, RORb ili COUP-TFII. Pored toga, RXR je osjetljiv na širok spektar molekula, uključujući retinoide, masne kiseline i fosfolipide.[56]
Studija evolucije steroidnih receptora otkrila je da su predački steroidni receptori mogli vezati ligand estradiol. Suprotno tome, estrogeni receptor koji se nalazi u mehkušcima je konstitutivno aktivan i ne veže hormone srodne sa estrogenom. Stoga je ovo bio primjer kako predački receptor koji zavisi od liganda može izgubiti sposobnost vezanja liganda.[57]
Kombinacija ovih nedavnih dokaza, kao i iscrpno proučavanje fizičke strukture domena vezanja jedarnih receptora, doveli su do nastanka nove hipoteze u pogledu predačkog stanja ovih receptora. Ova hipoteza sugerira da je predački receptor možda djelovao kao lipidni senzor sa sposobnošću da veže, iako prilično slabo, nekoliko različitih hidrofobnih molekula, kao što su retinoidi, steroidi, molekule hema i masne kiseline. Sposobnošću da formira interakcije sa različitim spojevima, ovaj receptor, putem duplikacije, bi izgubio svoju sposobnost aktiviranja ligandima ili bi se specijalizirao u visoko specifični receptor za određenu molekulu.
Historija
U nastavku je kratak izbor ključnih događaja u istraživanju jedarnih receptora.[58]
^Chandra V, Huang P, Potluri N, Wu D, Kim Y, Rastinejad F (2013). "Multidomain integration in the structure of the HNF-4α nuclear receptor complex". Nature. 495 (7441): 394–398. doi:10.1038/nature11966. PMID23485969.
^Lou X, Toresson G, Benod C, Suh JH, Philips KJ, Webb P, Gustafsson JA (2014). "Structure of the retinoid X receptor α-liver X receptor β (RXRα-LXRβ) heterodimer on DNA". Nat. Struct. Mol. Biol. 21 (3): 277–281. doi:10.1038/nsmb.2778. PMID24561505.
^Copland JA, Sheffield-Moore M, Koldzic-Zivanovic N, Gentry S, Lamprou G, Tzortzatou-Stathopoulou F, Zoumpourlis V, Urban RJ, Vlahopoulos SA (2009). "Sex steroid receptors in skeletal differentiation and epithelial neoplasia: is tissue-specific intervention possible?". BioEssays. 31 (6): 629–41. doi:10.1002/bies.200800138. PMID19382224.
^Brzozowski AM, Pike AC, Dauter Z, Hubbard RE, Bonn T, Engström O, Öhman L, Greene GL, Gustafsson JÅ, Carlquist M (1997). "Molecular basis of agonism and antagonism in the oestrogen receptor". Nature. 389 (6652): 753–8. doi:10.1038/39645. PMID9338790.
^Shiau AK, Barstad D, Loria PM, Cheng L, Kushner PJ, Agard DA, Greene GL (1998). "The structural basis of estrogen receptor/coactivator recognition and the antagonism of this interaction by tamoxifen". Cell. 95 (7): 927–37. doi:10.1016/S0092-8674(00)81717-1. PMID9875847.
^Gronemeyer H, Gustafsson JA, Laudet V (2004). "Principles for modulation of the nuclear receptor superfamily". Nature reviews. Drug discovery. 3 (11): 950–64. doi:10.1038/nrd1551. PMID15520817.
^Busch BB, Stevens WC, Martin R, Ordentlich P, Zhou S, Sapp DW, Horlick RA, Mohan R (2004). "Identification of a selective inverse agonist for the orphan nuclear receptor estrogen-related receptor alpha". J. Med. Chem.47 (23): 5593–6. doi:10.1021/jm049334f. PMID15509154.
^Smith CL, O'Malley BW (2004). "Coregulator function: a key to understanding tissue specificity of selective receptor modulators". Endocr Rev. 25 (1): 45–71. doi:10.1210/er.2003-0023. PMID14769827.
^Pascual G, Glass CK (2006). "Nuclear receptors versus inflammation: mechanisms of transrepression". Trends Endocrinol Metab. 17 (8): 321–7. doi:10.1016/j.tem.2006.08.005. PMID16942889.
^Kousteni S, Bellido T, Plotkin LI, O'Brien CA, Bodenner DL, Han L, Han K, DiGregorio GB, Katzenellenbogen JA, Katzenellenbogen BS, Roberson PK, Weinstein RS, Jilka RL, Manolagas SC (2001). "Nongenotropic, sex-nonspecific signaling through the estrogen or androgen receptors: dissociation from transcriptional activity". Cell. 104 (5): 719–30. doi:10.1016/S0092-8674(01)00268-9. PMID11257226.
^Storey NM, O'Bryan JP, Armstrong DL (2002). "Rac and Rho Mediate Opposing Hormonal Regulation of the Ether-A-Go-Go-Related Potassium Channel". Current Biology. 12 (1): 27–33. doi:10.1016/S0960-9822(01)00625-X. PMID11790300.
^ abMartin NP, Marron Fernandez de Velasco E, Mizuno F, Scappini EL, Gloss B, Erxleben C, Williams JG, Stapleton HM, Gentile S, Armstrong DL (2014). "A rapid cytoplasmic mechanism for PI3 kinase regulation by the nuclear thyroid hormone receptor, TRβ, and genetic evidence for its role in the maturation of mouse hippocampal synapses in vivo". Endocrinology. 155 (9): 3713–24. doi:10.1210/en.2013-2058. PMID24932806.
^Gilbert ME (2004). "Alterations in synaptic transmission and plasticity in area CA1 of adult hippocampus following developmental hypothyroidism". Brain Res Dev Brain Res. 148 (1): 11–18. doi:10.1016/j.devbrainres.2003.09.018. PMID14757514.
^ abNuclear Receptors Nomenclature Committee (1999). "A unified nomenclature system for the nuclear receptor superfamily". Cell. 97 (2): 161–3. doi:10.1016/S0092-8674(00)80726-6. PMID10219237.
^ abcLaudet V (1997). "Evolution of the nuclear receptor superfamily: early diversification from an ancestral orphan receptor". J. Mol. Endocrinol. 19 (3): 207–26. doi:10.1677/jme.0.0190207. PMID9460643.
^Crossgrove K, Laudet V, Maina CV (februar 2002). "Dirofilaria immitis encodes Di-nhr-7, a putative orthologue of the Drosophila ecdysone-regulated E78 gene". Molecular and Biochemical Parasitology. 119 (2): 169–77. doi:10.1016/s0166-6851(01)00412-1. PMID11814569.
^Huang W, Xu F, Li J, Li L, Que H, Zhang G (avgust 2015). "Evolution of a novel nuclear receptor subfamily with emphasis on the member from the Pacific oyster Crassostrea gigas". Gene. 567 (2): 164–72. doi:10.1016/j.gene.2015.04.082. PMID25956376. Provjerite vrijednost datuma u parametru: |date= (pomoć)
^Moore DD (januar 1990). "Diversity and unity in the nuclear hormone receptors: a terpenoid receptor superfamily". The New Biologist. 2 (1): 100–5. PMID1964083.
^Markov GV, Laudet V (mart 2011). "Origin and evolution of the ligand-binding ability of nuclear receptors". Molecular and Cellular Endocrinology. Evolution of Nuclear Hormone Receptors. 334 (1–2): 21–30. doi:10.1016/j.mce.2010.10.017. PMID21055443.
لمعانٍ أخرى، طالع جفرسونفيل (توضيح). جفرسونفيل الإحداثيات 41°46′50″N 74°55′56″W / 41.7806°N 74.9322°W / 41.7806; -74.9322 [1] تقسيم إداري البلد الولايات المتحدة[2] التقسيم الأعلى مقاطعة سوليفان خصائص جغرافية المساحة 1.14184 كيلومتر مربع1.13437 كيلومتر م...
Soviet speedway rider Igor PlekhanovBorn26 July 1933 (1933-07-26)Died2 August 2007(2007-08-02) (aged 74)Career historySoviet Union1959–1968Ufa Individual honours1960, 1961, 1963, 1965, 1968Soviet Champion1964Continental champion Igor Alexandrovich Plekhanov (Russian: Игорь Александрович Плеханов) (26 July 1933 in Ufa, Russian SFSR – 2 August 2007) was a Soviet speedway rider who finished second in the Speedway World Championship in 1964 and 1965.[1&...
You can help expand this article with text translated from the corresponding article in French. (December 2009) Click [show] for important translation instructions. View a machine-translated version of the French article. Machine translation, like DeepL or Google Translate, is a useful starting point for translations, but translators must revise errors as necessary and confirm that the translation is accurate, rather than simply copy-pasting machine-translated text into the English Wikip...
Pour les articles homonymes, voir Saint-Christophe et Nieves (homonymie). Fédération de Saint-Christophe-et-Niévès(en) Federation of Saint Kitts and Nevis Drapeau de Saint-Christophe-et-Niévès Armoiries de Saint-Christophe-et-Niévès Devise en anglais : Country Above Self (« La patrie au-dessus de soi ») Hymne en anglais : Oh Land of Beauty (« Ô Pays de Beauté ») Fête nationale 19 septembre · Événement commémoré Indép...
Pour les articles homonymes, voir Groupe des six. Groupe des SixTableau de Jacques-Émile Blanche, 1923. Sur cette peinture de huit personnes, seuls cinq des Six sont représentés ; Louis Durey est absent. De gauche à droite : Germaine Tailleferre, Darius Milhaud, Arthur Honegger, Jean Wiéner (au fond), Marcelle Meyer, Francis Poulenc, Georges Auric (assis) et Jean Cocteau.BiographieNom officiel Groupe des SixPériode d'activité 1916-1923Autres informationsGenre artistique Musi...
Iron ore mine in Western Australia Christmas Creek mineLocationChristmas Creek mineLocation in Western AustraliaLocationShire of East Pilbara, PilbaraStateWestern AustraliaCountryAustraliaCoordinates22°22′46″S 119°50′59″E / 22.379427°S 119.849593°E / -22.379427; 119.849593ProductionProductsIron oreProduction50 million tonnes/annumHistoryOpened2009OwnerCompanyFortescue Metals GroupWebsiteFortescue website The Christmas Creek mine is an iron ore mine located ...
Paris–Roubaix Paris–Roubaix 2014Rincian balapanPelaksanaanAwal AprilLokasiPrancis UtaraNama dalam bahasa InggrisParis–RoubaixNama lokalParis–Roubaix (Prancis)JulukanNeraka di UtaraRatu para KlasikBalap PaskahSatu Minggu di NerakaL'enfer du NordDisiplinJalan rayaKompetisiUCI World TourTipeSatu hariPengelolaAmaury Sport OrganisationDirektur balapanJean-François PescheuxSejarahEdisi pertama[[1896 (1896)]]Edisi terbaru112 (pada 2014)Juara pertama J...
Mantan Sekretaris Jenderal Partai Komunis Tiongkok Hu Jintao dianggap sebagai pencetus ideologi Pandangan ilmiah tentang pembangunan Pandangan ilmiah tentang pembangunan (PITP) (Hanzi sederhana: 科学发展观; Hanzi tradisional: 科學發展觀; Pinyin: Kēxué Fāzhǎn Guān), terkadang diterjemahkan menjadi konsep pembangunan ilmiah atau perspektif pembangunan ilmiah, adalah salah satu ideologi panduan prinsip sosial-ekonomi Partai Komunis Tiongkok (PKT). PITP menggabungkan so...
Artikel ini sebatang kara, artinya tidak ada artikel lain yang memiliki pranala balik ke halaman ini.Bantulah menambah pranala ke artikel ini dari artikel yang berhubungan atau coba peralatan pencari pranala.Tag ini diberikan pada Agustus 2017. Achmad ChodjimPekerjaanPenulisKebangsaan Indonesia Achmad Chodjim (lahir di Surabaya, 27 Februari 1953) adalah penulis buku-buku spiritual. Ia dibesarkan dalam lingkungan masyarakat tradisional-Islami yang menyendandungkan kitab-kitab klasik. Pergaulan...
Calculation of relative weights of reactants and products in chemical reactions A stoichiometric diagram of the combustion reaction of methane Stoichiometry (/ˌstɔɪkiˈɒmɪtri/) is the relationship between the weights of reactants and products before, during, and following chemical reactions. Stoichiometry is founded on the law of conservation of mass where the total mass of the reactants equals the total mass of the products, leading to the insight that the relations among quantities of ...
Neil MarshallMarshall sedang mempromosikan film The Descent di Comic Con 2006Lahir25 Mei 1970 (umur 54)Newcastle upon Tyne, Tyne and Wear, InggrisPekerjaanSutradara, penyunting, penulis naskahTahun aktif1992-sekarangSuami/istriAxelle Carolyn (2007 – sekarang) Neil Marshall (lahir 25 Mei 1970) adalah seorang sutradara, penyunting dan penulis naskah asal Inggris. Marshall memulai kariernya dalam penyuntingan dan dalam film fitur pertamanya yang disutradarai pada 2002 Dog Soldiers.&...
Politics of Mauritius Constitution Presidency President Prithvirajsing Roopun Vice-President Eddy Boissezon Government Prime Minister Pravind Jugnauth Deputy Prime Minister Steven Obeegadoo Cabinet Legislature National Assembly Speaker: Sooroojdev Phokeer Leader of the Opposition Xavier-Luc Duval Judiciary Supreme Court Chief Justice : Rehana Mungly-Gulbul Elections Political parties Recent elections: 20192024 Administrative divisions Constituencies Districts Outer islands Foreign relat...
American actor (born 1952) For other uses, see Mr. T (disambiguation). Mr. TMr. T at the WWE Hall of Fame in 2014BornLaurence Tureaud[1] (1952-05-21) May 21, 1952 (age 72)Chicago, Illinois, U.S.OccupationsActorwrestlertelevision personalityYears active1980–presentProfessional wrestling careerRing name(s)Mr. TBilled height5 ft 10 in (178 cm)[2]Billed weight236 lb (107 kg)[2]DebutMarch 24, 1985RetiredDecember 27, 1994 Signature Mr. T ...
DNA replication in eukaryotic organisms Eukaryotic DNA replication Eukaryotic DNA replication is a conserved mechanism that restricts DNA replication to once per cell cycle. Eukaryotic DNA replication of chromosomal DNA is central for the duplication of a cell and is necessary for the maintenance of the eukaryotic genome. DNA replication is the action of DNA polymerases synthesizing a DNA strand complementary to the original template strand. To synthesize DNA, the double-stranded DNA is unwou...
M 6.0 earthquake in Mindanao, Philippines 2021 Davao earthquake redirects here. For the earthquake in August of that year, see 2021 Davao Oriental earthquake. 2021 Davao del Sur EarthquakeShow map of MindanaoShow map of PhilippinesUTC time2021-02-07 04:22:56ISC event619810844USGS-ANSSComCatLocal dateFebruary 7, 2021 (2021-02-07)Local time12:22 PSTDuration1-2 minutesMagnitude6.0 Mww6.1 MwDepth16.0 km (9.9 mi)Epicenter6°46′08″N 125°06′04″E&...
For other people named John Aird, see John Aird (disambiguation). British politician John AirdAird in his late yearsBorn(1833-12-03)3 December 1833Died6 January 1911(1911-01-06) (aged 77)NationalityEnglish Sir John Aird, 1st Baronet (3 December 1833 – 6 January 1911) was an English civil engineering contractor of the late 19th and early 20th centuries. He also served as Conservative Member of Parliament (MP) for Paddington North from 1887 to 1906, was the first Mayor of Paddington in 1...
Cet article est une ébauche concernant une localité flamande. Vous pouvez partager vos connaissances en l’améliorant (comment ?) selon les recommandations des projets correspondants. Duffel Héraldique Drapeau Administration Pays Belgique Région Région flamande Communauté Communauté flamande Province Province d'Anvers Arrondissement Malines Bourgmestre Sofie Joosen (N-VA)(2019-24) Majorité N-VA, CD&V (2019-24) SiègesN-VACD&VGroenVlaams BelangOpen VLD...
