Ljudski gen TBR1 nalazi se na q kraku pozitivnog lanca hromosoma 2. Dug je 8.954 bazna para.[5]TBR1 je jedan od tri gena koji čine TBR1 potporodicu T-kutijskih gena. Druga dva gena koja formiraju TBR1 potporodicu su EOMES (također poznat kao TBR2) i TBX21 (također poznat kao T-BET ). TBR1 je također poznat kao T-kutijski moždani protein, T-moždani 1 i TES-56.[6] Kodirani protein sastoji se od 682 aminokiselinska ostataka i ima predviđenu molekulsku težinu od 74,053 Da. Sastoji se od 6 egzona.[5]
Tbr1 ima nekoliko funkcija. To obuhvata uključenost u razvojni proces, razvoj mozga, diferencijaciju neurona, aksonnsko provođenje i regulaciju neurona u neokorteksu u razvoju.
Tkivna i ćelijska distribucija
Kortikogeneza kod miševa divljeg tipa. Slična migracija neurona javlja se kod ljudi u razvoju šestoslojne moždane kore.
Budući da je transkripcijski faktor, protein koji se vezuje za specifična DNK mjesta i na taj način regulira aktivnost specifičnih gena, Tbr1 je lokaliziran u jedru, gdje se nalazi ćelijska DNK. Tbr1 je izražen u glutamergijskim, a ne u GABAergijskim neuronima.[9]
Tbr1 je eksprimiran uglavnom u rano rođenim postmitotskim neuronima moždane kore u razvoju – posebno u neuronima PRETPLATA i sloja VI. Pretploča formira arhitektonsku mrežu neurona koji pomažu u migraciji neurona u razvoju. Uzastopne migracije neurona dijele pretploču tako da njene unutrašnje ćelije formiraju korteksnu ploču, dok vanjske ćelije formiraju marginalnu zonu. Korteksna ploča i rubna zona na kraju se razvijaju u šest korinih slojeva, poznatih kao neokorteks, prisutnih u zreloi moždanoj kori. Ovi slojevi su označeni brojevima I-VI, pri čemu je sloj VI najdublji i prvi se formira, dok preostali slojevi rastu prema van (od V do I). Slojevi II-VI se razvijaju iz korteksne ploče, a sloj I se formira iz marginalne zone. Potploča, srednja zona, subventrikularna i ventrikularna zona nalaze se progresivno dublje do ovih korinih slojeva u razvoju. Visoka ekspresija Tbr1 vidi se u marginalnoj zoni, korinoj ploči i potploči korteksa u razvoju, dok se mala ekspresija vidi u subventrikularnoj zoni.[9] Nije uočena ekspresija Tbr1 u ventrikularnoj zoni.[9]
Ostali regioni ekspresije Tbr1 su: olfaktorni režnjevi i mirisna jezgra, lateralna regija hipotalamusa, entopedunkulaski nukleus, eminentia thalami.[9]
Kortikogeneza kod miševa s mutiranim reelerom. Tbr-1 mutacija rezultira sličnim abnormalnostima u korteksnim migracijama putem smanjenje reelinske ekspresije.
Regulacija gena
TBR1 pozitivno i negativno reguliše ekspresiju gena u postmitotskim neuronima.[10]
Klinički značaj
TBR1 je umiješan u promjene u mozgu koje mogu dovesti do Alzheimerove (AD) i Parkinsonove bolesti (PD). Miševi koji eksprimiraju TBR1 pokazali su da holinergijski neuroni baze prednjeg mozga (ChBF), čija je degeneracija uključena u razvoj AD i PD, migriraju iz ventralnog palija u subpalij. Ovo je potvrđeno korištenjem TBR1 nul miševa. U budućnosti, istraživači planiraju istražiti ulogu amiloid prekursor proteina (APP) u migraciji neurona i povezanosti s ovim bolestima.[11]
Smanjena funkcija NMDA receptora ima ulogu u shizofreniji. Ova smanjena funkcija NMDA receptora može biti u korelaciji sa smanjenom ekspresijom 2B podjedinice NMDA receptora (NR2b), koja je takođe povezana sa shizofrenijom. TBR1, u kompleksu sa proteinom, CINAP, odgovoran je za regulaciju transkripcije NR2b gena. U jednoj studiji iz 2010. godine postavljena je hipoteza da smanjena ekspresija TBR1 i CINAP-a može biti odgovorna za smanjenu ekspresiju NR2b podjedinice uočene u mozgu postmortemnih shizofreničara. Međutim, ekspresija TBR1 i CINAP nije značajno smanjena u postmortem mozgu, što sugerira da sinteza i obrada NR2b preko TBR1 nije odgovorna za smanjenu ekspresiju NR2b kod shizofreničara..[12]
Pokazalo se da je ekspresija TBR1 smanjena zbog embrionske izloženosti kokainu. Prenatalna izloženost kokainu na mišjem modelu izazvala je smanjenje migracije neurona GABA iz baznog u dorzalni dio prednjeg mozga i radijalne migracije neurona u dorzalnom dijelu prednjeg mozge. Ova izloženost je takođe smanjila ekspresiju TBR1 i TBR2. Međutim, daljnja istraživanja pokazala su da je izloženost kokainu samo odgodila ekspresiju TBR1 i nije izazvala trajnu smanjenje regulacije. Stoga, u modelima prenatalne izloženosti kokainu i migracija i sazrijevanje ovih progenitornih ćelija kasni.[13]
TBR1 se takođe koristi u imunohistohemijskim tehnikama u neurološkim istraživanjima. Korišćen je za identifikaciju korteksnih neurona sloja VI u razvoju, kao i prettalamske eminencije, palija i dorzalnog dijela prednjeg mozga. Prisustvo TBR1 u matičnim ćelijama koje reaguju na povredu telencephalona implicira normalnu funkciju ovih ćelija u ovoj regiji mozga.[14]
Poznato je da varijacije ovog gena, kao i delecije cijelih gena, uzrokuju poremećaj koji uključuje poremećaj iz autističnog spektra, intelektualnu nesposobnost, epilepsiju s abnormalnostima skeleta, nervnog sistema i mozga. Izuzetno je rijedak i do jula 2020. godine zabilježeno je 40 slučajeva širom svijeta, prvi put je opisan 2014. Ima autosomno dominantnu prezentaciju i tipski je de novo poremećaj, ali su prijavljene rijetke naslijeđene varijante.
