Cistinoza

Cistinoza
(Bolest skladištrnja cistina)[1]
Hemijska struktura cistina, oblikovana prema L-cisteinu (u biološkim uvjetima)
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10E72.0
ICD-9270.0
DiseasesDB3382
eMedicineped/538
MeSHD003554

Cistinoza je bolest lizosomskog skladištenja koju karakterizira abnormalno nakupljanje cistina, oksidiranog dimera aminokiseline cisteina.[2] To je genetički poremećaj koji slijedi model autosomno recesivnog nasljeđivanja. Riječ je o rijetkom autosomno recesivnom poremećaju koji je posljedica nakupljanja slobodnog cistina u lizosomima, što na kraju dovodi do unutarćelijskog stvaranja kristala u tijelu. Cistinoza je najčešći uzrok Fanconijevog sindroma u dječjoj dobnoj skupini. Fanconijev sindrom se javlja kada je funkcija ćelija u bubrežnim tubulima oštećena, što dovodi do abnormalnih količina ugljikohidrata i aminokiselina u urinu, prekomjernog mokrenja i niskog nivoa kalija i fosfata.

Cistinoza je prva dokumentirana genetička bolest koja pripada grupi poremećaja bolesti lizosomskih skladištenja.[3] Cistinozu uzrokuju mutacije gena CTNS, koji kodira cistinozin, lizosomski membranski specifični transporter za cistin. Unutarćelijski metabolizam cistina, kao što se događa sa svim aminokiselinama, zahtijeva njegov transport kroz ćelijsku membranu. Nakon razgradnje, endocitozirani protein na cistin unutar lizosoma, on se normalno transportuje u citosol. Ali ako postoji nedostatak u proteinskom nosaču, cistin se nakuplja u lizosomima. Kako je cistin visoko netopiv, kada se njegova koncentracija u lizozomima tkiva povećava, njegova rastvorljivost premašuje se odmah i nastaju kristalni talozi u skoro svim organima.[4]

Međutim, napredovanje bolesti nije povezano sa prisustvom kristala u ciljanim tkivima. Iako oštećenje tkiva može ovisiti o nakupljanju cistina, mehanizmi oštećenja tkiva nisu u potpunosti poznati. Povećani unutarćelijski cistin duboko narušava oksidativni metabolizam i status glutationa u ćeliji, što dovodi do promijenjenog mitohondrijskog metabolizma energije, autofagija i apoptoza.[5]

Cistinoza se obično liječi cisteaminom, koji je propisan za smanjenje nakupljanja intralizomskih cistina.[6] Međutim, otkriće novih patogenih mehanizama i razvoj životinjskog modela bolesti mogu otvoriti mogućnosti za razvoj novih modaliteta liječenja za poboljšanje dugoročne prognoze.[3]

Simptomi

Postoje tri različita tipa cistinoze, od kojih svaka ima malo različite simptome: nefropatska cistinoza, srednje teška cistinoza i nefropatska ili okularna cistinoza. Dojenčad pogođena nefropatskom cistinozom u početku pokazuje loš rast i određene probleme bubrega (ponekad zvane bubrežni Fanconijev sindrom). Problemi s bubrezima dovode do gubitka važnih minerala, soli, tečnosti i drugih hranljivih sastojaka. Gubitak hranjivih sastojaka ne samo da narušava rast, već može rezultirati mehkim, savijenim kostima (hipofosfatemijski rahitis), posebno u nogama. Neravnoteža hranjivih sastojaka u tijelu dovodi do povećanog mokrenja, žeđi, dehidracije i abnormalno kiselosti krvi (acidoza).

Fotografije s prorezanom lampom trogodišnjeg pacijenta sa nefropatskom cistinozom prije (lijevo) i nakon (desno) terapije kapljicama cisteamina. Kapi rastvaraju kristale u rožnjači.

Otprilike do druge godine po rođenju, kristali cistina takođe mogu biti prisutni u rožnjači. Nakupljanje ovih kristala u oku uzrokuje povećanu osjetljivost na svjetlost (fotofobija). Bez liječenja, djeca s cistinozom vjerojatno će doživjeti potpuno zatajenje bubrega do otprilike deset godina. S liječenjem se ovo može odgoditi do pacijenata tinejdžera ili 20-ih godina. Ostali znakovi i simptomi koji se mogu javiti uključuju pogoršanje funkcije mišića, sljepoću, nemogućnost gutanja, oslabljeno znojenje, smanjenu pigmentaciju kose i kože, dijabetes i probleme sa štitnom žlijezdom i nervnim sistemom. Znakovi i simptomi srednje teške cistinoze isti su kao i nefropatske cistinoze, ali se javljaju u kasnijoj dobi. Obično pogađa osobe oko dvanaest do petnaest godina. Neispravni rad bubrega i kristala rožnjače glavne su početne karakteristike ovog poremećaja. Ako se srednje teška cistinoza ne liječi, dogodit će se potpuno zatajenje bubrega, ali obično tek u kasnim mladalačkim godinama do sredine dvadesetih.

Ljudi sa nefropatskom ili okularnom cistinozom obično nemaju oštećenje rasta ili kvar bubrega. Jedini simptom je fotofobija zbog kristala cistina u rožnjači.

Morfologija i identifikacija kristala

Kristali cistina su šesterougaonog oblika i bezbojni su. Zbog visoke topljivosti ne nalaze se često u alkalnom urinu. Bezbojne kristale može biti teško razlikovati od kristala mokraćne kiseline koji su također istog oblika. Pod polariziranim ispitivanjem, kristali su dvolomni, sa polarizacijskim interferencijama u boji.[7]

Genetika

Cistinoza ima autosomno recesivni obrazac nasljeđivanja.

Cistinoza nastaje uslijed mutacije gena CTNS, smještenog na hromosomu 17, koji kodira cistinozin, lizosomski cistinski transporter. Simptomi se prvi put vide u dobi od oko tri do 18 mjeseci sa jakom poliurijom (prekomjerno mokrenje), praćeno slabim rastom, fotofobijama i na kraju otkazivanjem bubrega do šest godina u nefropatskom obliku.

Svi oblici cistinoze (nefropatske, juvenilne i okularne) su autosomno recesivni, što znači da se osobina nalazi na autosomnom genu, a osoba koja naslijedi dvije kopije gena – po jednu od oba roditelja – imat će poremećaj. Postoji 25% rizika od rađanja djeteta s poremećajem kada su oba roditelja nositelji gena za autosomno-recesivne osobine.

Cistinoza pogađa približno 1/100.000 do 1/200.000 novorođenih.[1] a na svijetu postoji samo oko 2.000 poznatih osoba s cistinozom. Incidencija je veća u provinciji Bretanja, Francuska, gdje poremećaj pogađa jednu od 26.000 osoba.[8]

Dijagnoza

Cistinoza je rijedak genetički poremećaj [9] koji uzrokuje nakupljanje aminokiseline cistina unutar ćelija, formirajući kristale koji mogu nakupljati i oštetiti ćelije. Ovi kristali negativno utiču na mnoge sisteme u tijelu, posebno na bubrege i oči.[2]

Akumulacija je uzrokovana abnormalnim transportom cistina iz lizosoma, što rezultira masivnom akumulacijom cistina unutar lizosoma u tkivima. Putem još nepoznatog mehanizma, čini se da se lizosomski cistin pojačava i mijenja apoptozu na takav način da ćelije neprikladno umiru, što dovodi do gubitka bubrežnih epitelnih ćelija. To rezultira bubrežnim Fanconijevim sindromom,[10] a sličan gubitak u drugim tkivima može objasniti nizak rast, retinopatiju i druge karakteristike bolesti.

Definitivna dijagnoza i praćenje liječenja najčešće se provode mjerenjem nivoa cistina bijelih krvnih zrnaca pomoću tandemske masene spektrometrije.

Tipovi

Liječenje

Cistinoza se obično liječi cisteaminom, koji je dostupan u kapsulama i kapima za oči. Ljudima sa cistinozom često daje se natrij-citrat za liječenje acidoze u krvi, kao i dodaci kalija i fosfora i drugi minerali. Ako se bubrezi značajno oštete ili otkažu, mora započeti liječenje, kako bi se osiguralo kontinuirano preživljavanje, sve do transplantacije bubrega.[11]

Cistinotik

Povezani pridjev "cistinotični" označava "koji se odnosi na cistinozu ili je pogođen cistinozom".

Također pogledajte

Reference

  1. ^ a b "Cystinosis on Genetic home reference".
  2. ^ a b A. Gahl, William; Jess G. Thoene; Jerry A. Schneider (2002). "Cystinosis". N Engl J Med. 347 (2): 111–121. doi:10.1056/NEJMra020552. PMID 12110740.
  3. ^ a b Nesterova G, Gahl WA. Cystinosis: the evolution of a treatable disease. Pediatr Nephrol 2012;28:51–9.
  4. ^ Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA. Cystinosis. N Engl J Med 2002;347:111-121.
  5. ^ Park MA, Thoene JG. Potential role of apoptosis in development of the cystinotic phenotype. Pediatr Nephrol 2005;20:441–446.
  6. ^ Besouw M, Masereeuw R, Van den Heuvel L et al. Cysteamine: an old drug with new potential. Drug Discov Today 2013.
  7. ^ Spencer, Daniel. "Cystine". CRYSTALS. Urinalysis (Texas Collaborative for Teaching Excellence). Pristupljeno 4. 3. 2012.
  8. ^ Kalatzis, V; Cherqui S; Jean G; Cordier B; Cochat P; Broyer M; Antignac C (oktobar 2001). "Characterization of a putative founder mutation that accounts for the high incidence of cystinosis in Brittany". J Am Soc Nephrol. 12 (10): 2170–2174. PMID 11562417. Pristupljeno 31. 3. 2011.
  9. ^ "Cystinosis". Arhivirano s originala, 18. 7. 2011. Pristupljeno 20. 7. 2008.
  10. ^ Howard G. WORTHEN; Robert A. GOOD (1958). "The de Toni-Fanconi Syndrome with Cystinosis". Am J Dis Child. 95 (6): 653–688. doi:10.1001/archpedi.1958.02060050657011. PMID 13532161.
  11. ^ Nesterova, Galina; Gahl, William A. (6. 10. 2016). "Cystinosis". GeneReviews. University of Washington, Seattle.

Vanjski linkovi