Alkaptonurija

Alkaptonurija
(Bolest crne mokraće)
(Bolest crne kosti)
Pigmentcija lica oboljelog od alkaptonurije
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10E70.2 (ILDS E70.210)
ICD-9270.2
OMIM203500
DiseasesDB409
MedlinePlus001200
eMedicineped/64
MeSHD000474
GeneReviewsAlkaptonuria

Alkaptonurija je rijetka nasljedna bolest koja je uzrokovana mutacijom u genu HGD za enzim homogenat 1,2-dioksigenaza (EC 1.13.11.5); ako osoba naslijedi abnormalnu kopiju od oba roditelja (to je recesivno stanje), u kojem organizam u krvi i ostalim tkivima akumulira međusupstancu zvanu homogentizinska kiselina. Ova kiselina i njen oksidirani oblik alkapton izlučuju se urinom, dajući joj neobično tamnu boju. Akumulirana homogentizinska kiselina uzrokuje oštećenje hrskavice (ohronoza, što dovodi do osteoartritisa) i srčanih zalistaka, kao i taloženje u vidu kamena u bubregu i kamenaca u drugim organima. Simptomi se obično razvijaju kod ljudi starijih od 30 godina, iako je promjena boje urina na tamnu prisutna od rođenja.

Osim liječenja komplikacija (kao što su ublažavanje bolova i zamjena zglobova zbog oštećenja hrskavice), utvrđeno je da lijek nitisinon suzbija proizvodnju homogentizinske kiseline, a istraživanja je u toku o tome da li može poboljšati simptome. Alkaptonurija je rijetka bolest; javlja se kod jednog od 250.000 ljudi, ali je češć u Slovačkoj i Dominikanskoj Republici.

Znakovi i simptomi

Kalcifikacija međupršljenskih diskova zbog ohronoze

Pacijenti s alkaptonurijom su asimptomski kao djeca ili mlade odrasle osobe, ali njihova mokraća može postati smeđa ili čak tamno crna ako se prikupi i ostavi na otvorenom.[1] Pigmentacija se može primijetiti na hrskavici ušne školjke i drugim hrskavicama[1][2] očnoj bionjači i rožnjačnom limbusu.[3]

Nakon 30. godine, počinju se javljati bolovi u zglobovima kičme, kukovima i koljenija, koji nose težinu. Bol može biti jak do te mjere da ometa aktivnosti svakodnevnog života i može uticati na radnu sposobnost. Operacija zamjene zgloba (kuka i ramena) je često neophodna u relativno mladoj dobi.[1] Dugoročno gledano, zahvaćenost kičmenih zglobova dovodi do smanjene pokretljivosti grudnog koša i može uticati na disanje.[1] Mineralna gustoća kostiju može biti pogođena, povećavajući rizik od lomova kostiju i može doći do rupture tetiva i mišića.[1]

Može se pojaviti bolest srčanih ralistaka, uglavnom kalcifikacija i regurgitacija aortnog i mitralnog, a u teškim i progresivnim slučajevima može biti potrebna zamjena zalistaka. Nepravilnosti u srčanom ritmu i srčana insuficijencija utiču na značajan postotak ljudi sa alkaptonurijom (40%, odnosno 10%). Gubitak sluha pogađa 40% ljudi. Također, postoji sklonost razvoju kamena u bubregu, a eventualno i mogu se pojaviti i žučni kamen i kamenci u prostati i pljuvačnim žlijezdama (sijalolitijaza) [1]

Patofiziologija

Skeletna formula homogentizinske kiseline, koja se akumulira u tjelesnim tečnostima ljudi sa alkaptonurijom.

Svi ljudi u svojoj DNK nose dvije kopije (po jednu od svakog roditelja) gena HGD, koji sadrži genetičke informacije za proizvodnju enzima homogenat 1,2-dioksigenaza (HGD) koji se normalno može nalazi se u brojnim tkivima (jetra, bubrezi, tanko crijevo, debelo crijevo i prostata). Kod ljudi s alkaptonurijom, obje kopije gena sadrže abnormalnosti koje znače da organizam ne može proizvesti enzim koji adekvatno funkcionira.[4] HGD mutacije se generalno nalaze u određenim dijelovima (egzoni 6, 8, 10 i 13), ali je opisano ukupno preko 100 abnormalnosti u cijelom genu.[4] Normalni enzim HGD je heksamer (ima šest podjedinica) koje su organizovane u dve grupe po tri (dva trimera) i sadrže atom gvožđa. Različite mutacije mogu uticati na strukturu, funkciju ili rastvorljivost enzima. Povremeno se čini da se bolest prenosi na autosomno-dominantni način, gde postoji jedna abnormalna kopija HGD heterozigotnog roditelja povezanog s alkaptonurijom; u tim slučajevima su možda odgovorni drugi mehanizmi ili defekti u drugim genima.[4]

Patofiziološki prikaz alkaptonurije (AKU), kao posljedice odsustva funkcionalne homogentizat- dioksigenaze (HGD) u jetri.

Enzim HGD je uključen u metabolizam (hemijsku obradu) aromatskih kiselina fenilalanin i tirozin. Obično one ulaze u krvotok kroz hranu koja sadrži proteine i prirodni promet proteina u organizmu. Tirozin je posebno potreban za brojne funkcije, kao što su hormoni (npr. tiroksin, hormon štitnjače), melanin (tamni pigment u koži i kosi) i određeni proteini , ali velika većina (preko 95%) je neiskorištena i metabolizira se putem grupu enzima koji na kraju stvaraju acetoacetat i malat.[1] Kod alkaptonurije, HGD enzim ne može metabolizirati homogentizinsku kiselinu (generiranu iz tirozina) u 4-maleilacetoacetat, a nivoi homogentizinske kiseline u krvi su 100 puta veći nego što bi se normalno očekivalo, uprkos činjenici da je značajna količina se eliminiše u urinu putem bubrega.[1]

Homogentizinska kiselina se pretvara u srodnu supstancu benzohinon acetatnu kiselinu koja formira polimer koji podseća na kožni pigment melanin. One se talože u kolagenu, proteinu vezivnog tkiva, određenih tkiva kao što je hrskavica. Ovaj proces se naziva ohronoza (je tkivo ima oker boju); ohronozno tkivo je ukočeno i neobično krhko, što narušava njegovu normalnu funkciju i uzrokuje oštećenja.[1]

Dijagnoza

Tamni urin 4-mjesečne bebe (lijevo) nakon dodavanja 10% amonijaka i 3% srebro-nitrata. Cijev u sredini je normalna kontrola. Promjena boje pri alkalizaciji nije specifičan test i potrebna su potvrdna ispitivanja.[1]

Ako se sumnja na dijagnozu alkaptonurije, može se potvrditi ili isključiti prikupljanjem urina tokom 24 sata i određivanjem količine homogentizinske kiseline, pomoću hromatografije. Nije potvrđena nijedna analiza HGA u krvi.[1] Za održavanje informacija o genetičkom testu za alkaptonuriju, koristi se Registar genetičkog testiranja [5]

Ozbiljnost simptoma i odgovor na liječenje mogu se kvantificirati putem validiranog upitnika pod nazivom Indeks ozbiljnosti AKU. Ovo dodeljuje rezultate prisutnosti određenih simptoma i karakteristika, kao što su prisustvo pigmentacije očiju i kože, bol u zglobovima, problemi sa srcem i kamenje u organima.[1]

Liječenje

Nijedan modalitet liječenja nije nedvosmisleno pokazao da smanjuje komplikacije alkaptonurije. Glavni pokušaji liječenja usmjereni su na prevenciju ohronoze, smanjenjem akumulacije homogentizinske kiseline. Takvi uobičajeno preporučeni tretmani uključuju velike doze askorbinske kiseline (vitamina C) ili ograničenja aminokiselina fenilalanina i tirozina u ishrani. Međutim, tretman vitaminom C nema definitivno dokazanu efikasnost[1] i ograničenje proteina (koje može biti teško pridržavati) se nije pokazalo djelotvornim u kliničkim studijama.[1]

Nekoliko studija sugerira da herbicid nitizinon može biti efikasan u liječenju alkaptonurije. Nitizinon inhibira enzim 4-hidroksifenilpiruvat-dioksigenazu, odgovoran za pretvaranje tirozina u homogentizinsku kiselinu, čime blokira proizvodnju i akumulaciju HGA. Nitizinon se neko vrijeme koristio u mnogo većim dozama u liječenju tirozinemije tipa I. Pokazalo se da liječenje nitizinonom uzrokuje smanjenje HGA u plazmi i urinu za više od 95%.[1] Glavni nedostatak je akumulacija tirozina, čiji su dugoročni rizici nepoznati; posebna zabrinutost postoji zbog oštećenja očnw rožnječe. Dugotrajna upotreba zahtijeva često praćenje komplikacija.[1]

Prognoza

Čini se da alkaptonurija ne utiče na očekivani životni vijek, iako je to najnovija studija na ovu temu iz 1985.[1] Glavni uticaj je na kvalitet života; mnogi ljudi s alkaptonurijom imaju onesposobljajuće simptome kao što su bol, loš san i simptome ometenog disanja. One uglavnom počinju u četvrtoj deceniji. Tipska dob u kojoj je potrebna operacija zamjene zgloba je 50-55 godina.[1]

Epidemiologija

U većini etničkih grupa, prevalencija alkaptonurije je između 1/100.000 i 1/250.000.[4] U Slovačkoj i Dominikanskoj Republici, bolest je mnogo češća, sa prevalencijom koja se procjenjuje na 1/19.000 ljudi.< ref name=Zatkova2011/> Što se tiče Slovačke, ovo nije posljedica jedne mutacije, već grupe od 12 mutacija na specifičnim "vrućim tačkama" gena HGD.[4] Slovačko grupisanje je vjerovatno nastalo na malom području na sjeverozapadu zemlje i proširilo se nakon 1950-ih zbog migracija.[4]

Historija

Alkaptonurija je bila jedna od četiri bolesti koje je opisao Archibald Edward Garrod, kao posljedicu akumulacije intermedijara zbog metaboličkih nedostataka. On je povezao ohronozu sa akumulacijom alkaptana u 1902.[4][6] 1908. , a njegovi stavovi o toj temi, uključujući način njenog nasljeđivanja, sažeti su u Croonian Lecture na Kraljevskom koledžu ljekara u Londonu.[4][7][8]

Opis defekts sužen je na nedostatak oksidaze homogentizinske kiseline u studiji objavljenoj 1958.[4][9] Genetička osnova je razjašnjena 1996. godine, kada su demonstrirane mutacije gena HGD.[4][10]

Studija iz 1977. pokazala je da je ohronozne egipatska mumija vjerovatno bila osoba koja je patila od alkaptonurije.[11][12]

Pravci istraživanja

Istraživačke saradnje nekoliko nacionalnih centara uspostavljene su kako bi se pronašao definitivniji tretman za alkaptonuriju. Ovo uključuje studije o upotrebi nitizinona i istraživanja antioksidansa za inhibiciju ohronoze.[4] Idealan tretman bi zamijenio funkciju enzima HGD bez nakupljanja drugih supstanci.[1]

Također pogledajte

Reference

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s Ranganath LR, Jarvis JC, Gallagher JA (maj 2013). "Recent advances in management of alkaptonuria (invited review; best practice article)". J. Clin. Pathol. 66 (5): 367–73. doi:10.1136/jclinpath-2012-200877. PMID 23486607. S2CID 24860734.
  2. ^ Speeckaert R, Van Gele M, Speeckaert MM, Lambert J, van Geel N (juli 2014). "The biology of hyperpigmentation syndromes". Pigment Cell Melanoma Res. 27 (4): 512–24. doi:10.1111/pcmr.12235. PMID 24612852.
  3. ^ Lindner, Moritz; Bertelmann, Thomas (30. 1. 2014). "On the ocular findings in ochronosis: a systematic review of literature". BMC Ophthalmology (jezik: engleski). 14 (1): 12. doi:10.1186/1471-2415-14-12. ISSN 1471-2415. PMC 3915032. PMID 24479547.
  4. ^ a b c d e f g h i j k Zatkova A (decembar 2011). "An update on molecular genetics of Alkaptonuria (AKU)". J. Inherit. Metab. Dis. 34 (6): 1127–36. doi:10.1007/s10545-011-9363-z. PMID 21720873. S2CID 32395461.
  5. ^ Anonymous (18. 3. 2016). "Alkaptonuria". Pristupljeno 17. 4. 2018.
  6. ^ Garrod AE (1902). "The incidence of alkaptonuria: a study in clinical individuality". Lancet. 2 (4137): 1616–20. doi:10.1016/S0140-6736(01)41972-6. PMC 2230159. PMID 8784780. Reproducirano je Garrod AE (2002). "The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality. 1902 classical article". Yale Journal of Biology and Medicine. 75 (4): 221–31. PMC 2588790. PMID 12784973.
  7. ^ Garrod AE (1908). "The Croonian lectures on inborn errors of metabolism: lecture II: alkaptonuria". Lancet. 2 (4428): 73–79. doi:10.1016/s0140-6736(01)78041-5.
  8. ^ Garrod AE (1909). "Inborn errors of metabolism". Oxford University Press. OL 7116744M. journal zahtijeva |journal= (pomoć)
  9. ^ La Du BN, Zannoni VG, Laster L, Seegmiller JE (1. 1. 1958). "The nature of the defect in tyrosine metabolism in alcaptonuria". Journal of Biological Chemistry. 230 (1): 251–60. doi:10.1016/S0021-9258(18)70560-7. PMID 13502394.
  10. ^ Fernández-Cañón JM, Granadino B, Beltrán-Valero de Bernabé D, et al. (1996). "The molecular basis of alkaptonuria". Nature Genetics. 14 (1): 19–24. doi:10.1038/ng0996-19. PMID 8782815. S2CID 7809387.
  11. ^ Stenn FF, Milgram JW, Lee SL, Weigand RJ, Veis A (1977). "Biochemical identification of homogentisic acid pigment in an ochronotic egyptian mummy". Science. 197 (4303): 566–68. Bibcode:1977Sci...197..566S. doi:10.1126/science.327549. PMID 327549.
  12. ^ Lee, SL.; Stenn, FF. (Jul 1978). "Characterization of mummy bone ochronotic pigment". JAMA. 240 (2): 136–38. doi:10.1001/jama.1978.03290020058024. PMID 351220.

Vanjski linkovi