Нарадзіўся ў сям’і англічаніна і амерыканкі. Вучыўся ў Гарвардскім універсітэце, у 1961 годзе пад кіраўніцтвам О. Зарыскага абараніў дысертацыю, названую «Existence of the Moduli Scheme for Curves of Any Genus».
Асноўныя працы Мамфарда — у галіне алгебраічнай геаметрыі, у якой ён, працягваючы традыцыі гарвардскай школы, якая ідзе яшчэ ад Зарыскага, стаў адным з тых, хто атрымаў карысць з ідэй Гратэндыка, захоўваючы і больш старыя традыцыі. У яго працах спалучаюцца як традыцыйная геаметрычная інтуіцыя, так і найноўшая алгебраічная тэхніка, напрыклад, пабудова мнагастайнасці Пікара і шматлікіх прастор модуляў як даўно вядомых квазіпраектыўных мнагастайнасцей. Вялікае значэнне маюць яго працы па «паталогіях» у алгебраічнай геаметрыі, класіфікацыі гладкіх праектыўных паверхняў, па тэорыі інварыянтаў і па класічнай, але асучасненай тэорыі тэта-функцый.
Мамфард таксама працуе ў галіне штучнага інтэлекту.
Лаўрэат Філдсаўскай прэміі (1974), а таксама прэмій Шаа (2006) і Вольфа (2008) па матэматыцы. Таксама ўзнагароджаны прэміяй Стыла ў намінацыі «за матэматычнае апісанне» (2007) і Нацыянальным навуковым медалём ЗША (2009), BBVA Foundation Frontiers of Knowledge Award (2012). У 1992 годзе зрабіў пленарны даклад на Еўрапейскім матэматычным кангрэсе.