توبيرامات (Topiramate) هو مضاد اختلاج يستخدم لعلاج مرض الصرعوالصداع النصفي، كما أن بعض الدراسات المنفردة أظهرت أن له أثر إيجابي فعال لعلاج الصداع العنقودي.
توبيرامات (الاسم التجاري توباماكس) دواء مضاد الاختلاج (أنتيبيليبسي). في أواخر عام 2012 أقرت المنظمة العامة للغذاء والدواء في الولايات المتحدة امكانيه استخدامه مع تركيبة فنترمين لفقدان الوزن.
يتم استخدامه لفقدان الوزن بدون لاصقات توسيم، أي ان الدراسات التي اجريت عليه بخصوص هذا الاستخدام قد تكون غير كافية. يتم إنتاج توبيرامات عن طريق اورثو- ماكنيل نيورولوجيكس ونورامكو كلتا الشعبتين لشركة Johnson Johnson&. اكتشف العالمان Bruce E. Maryanoff and Joseph F. Gardocki هذا الدواء عام 1979خلال عملهما على ماكنيل الدوائية [3][4][5]
تم اعتماده لأول مرة في الولايات النتحدة عام 1996.[6]
تتوفر إصدارات عامة في كندا وهذه وافقت عليها إدارة الاغذية والعقاقير في سبتمبر 2006.
منحت Mylan الصيدلة مؤخرا على الموافقة النهائية للتوبيراميت عام 25، و 100، و 200 ملغ كبسولات لإنتاج اقراص 50ملغم وكبسولات يرش من قبل إدارة الغذاء والدواء للبيع في الولايات المتحدة. تم منح 50 ملغ موافقة مبدئية [7] كانت براءة الاختراع مشاركة للتوبيراميت في الولايات المتحدة لاستخدام الأطفال؛ انتهت هذه البراءة في 28 فبراير، 2009.[8]
يسوّق توبيرامات تجارياً تحت اسم توباماكس Topamax.
الاستخدامات الطبية
توبيرامات يستخدم لعلاج الصرع لدى الأطفال والبالغين، وكان يستخدم أصلاً كمضادات الاختلاج. أشير لعلاج متلازمة لينوكس غاستو، اضطراب يسبب نوبات وتأخر في النمو. هو أيضا معتمد من الغذاء والدواء (FDA) في معظم الأحيان للوقاية من الصداع النصفي. الأطباء النفسيين استخدموا topiramate لعلاج اضطراب ثنائي القطب، على الرغم من أن الأدلة المتوفرة لا تدعم استخدامه في أي مرحلة لعلاج الاضطراب الثنائي القطب.[9][10][11]
في استعراض أكثر حداثة، ونشر في عام 2010، واقترح الاستفادة توبيراماتي في علاج أعراض اضطراب الشخصية الحدية، ومع ذلك لاحظ المؤلفون أن هذا يقوم فقط على إحدى التجارب العشوائية ويتطلب النسخ المتماثل. كما أشار المؤلفون إلى أن الآثار الطويلة الأجل لم تدرس.[12]
هذا الدواء قد استخدم بنجاح كعلاج لإدمان الكحول[13] والإدمان على الميثامفيتامين، إدمان الكوكايين[14][15] والسمنة المفرطة والوزن المكتسب نتيجة استخدام الادوية النفسية.[16][17]
هذا الدواء يستخدم أيضا على نطاق واسع لعلاج الصداع النصفي بسبب تأثيره على الأوعية الدموية في الدماغ. يتم استخدامه كالوقاية الذين يعانون من الصداع النصفي غير نمطية. أنه يوسع الأوعية الدموية في الدماغ التي أصبحت مقيدة بمستويات زيادة السيروتونين. فقد وجد أن تكون فعالة على نحو متزايد للذين يعانون من الصداع النصفي مع آثار جانبية محدودة.[18][19]
الدواء يستخدم أيضا في التجارب السريرية لعلاج اضطراب ما بعد الصدمة.[20] دراسة رائدة اقترح أن توبيراماتي فعالة ضد تشنجات الرضع.[21] وتوصي الدراسة آخر topiramate كعلاج فعال في الوقاية من تلين حول البطينات الدماغية عند الخدج بعد الإصابة بنقص التروية (نقص التأكسج للدماغ)[22]
التقارير السريرية الأخيرة تشير إلى انها من الممكن لديها خصائص مزاج استقرار.[23]
استخدامات أخرى خارج التسمية والفحص من topiramate تشمل الهزة الأساسية، الشره المرضي العصبي[24]، الوسواس القهري، والإقلاع عن التدخين، ارتفاع ضغط الدم داخل الجمجمة مجهول السبب والصداع العنقودي[25] توبيرامات لم يثبت للعمل كدواء ألم في اعتلال الأعصاب الناتج عن مرض السكري، الظرف العصبي الوحيد الذي قد تم على نحو كاف اختباره.[26] أخطاء في تركيب الاشكال الصيدلانية قد وردت بين أقراص توباماكس (topiramate) وأقراص الإصدار الموسعة توبرول-XL (ميتوبرولول سوكسيناتي)
- زيادة الوزن - عدم وضوح الرؤية - التنميل الشفوي - وهن
- فقر دم - ازدواج الرؤية - التهاب المعدة - تهيجية
- اضراب في الانتباه - رؤية مزدوجة - مغص في البطن - اضراب المشي
- ضعف الذاكرة - الاضطرابات البصرية - تحصي الكلية - الشعور بعدم الراحة
- فقدان الذاكرة - طنين - تبوال - توعك
- اضراب الإدراك - وجع في الاذن - عسر التبول - حساسية
- اعاقة العقليه - رعاف - فقدان الشعر - تبلد الذهن
- ضعف المهارات الحركيه - بحة في الصوت - طفح جلدي - أرق
- رعاش -رعاف - حكة - اضراب اللغة التعبيرية
- تنسيقات غير طبيعية -احتقان بالانف - الم مفصلي - قلق
- تشنج - سيلان - تشنج عضلات - حالة خلط
- خمول (كسل) - استفراغ - الم عضلي - ارتباك
-نقص حس - امساك - ضعف عضلات - عدوانية
-الرأرأة تذبذب المقلتين السريع اللإرادي - وجع في الجزء العلوي من البطن - ارتعاش (ضعف) العضلات - تغير المزاج
- خلل الذوق - عسر الهضم - الام في عضلات وعظام الصدر - هياج
- اضراب التوازن - وجع البطن - تعطل الملكات - تقلب المزاج
- عسر التلفظ - جفاف الفم - انخفاض الشهية - غضب
- رعاش قصدي - مغص - حمى (سخونة) - سلوك شاذ
غير شائع (0.1-1%)
- مشية الختبار غير طبيعية - عسر الكتابة
- انخفاض عدد خلايا الدم الحمراء - خلل في الكلام
- انخفاض عدد ضربات القلب - اعتلال الاعصاب الطرفية
- بطء في العقدة الجيبية في القلب - بريسينكوبي
- الخفقان - خلل التوتر
- نقص كريات الدم البيضاء - التنميل
- نقص في الصفائح الدموية - خفض حدة البصر
- مشاكل في الغدد الليمفاوية - عتمه
- كثرة البوزينيات - قصر النظر
- تدني مستوى الوعي - احساس غير طبيعي في العين
- تشنج مال الكبرى - جفاف العين
- مشاكل في المجال البصري - فوبيا الضوء
- نوبات جزيئية معقدة - تشننج الجفن
- اضراب في الكلام - زيادة الإدماع
- زيادة النشاط الحركي النفسي - ترائي الومضات
- اغماء - توسع حدقة العين
- اضراب الحواس - بصر الشيخوخة
- سيلان اللعاب - صمم
- فرط النوم - صمم من جانب واحد
- حبسه -صمم عصبي حسي
- تكرار الكلام - انزاعاج الاذن
- تقييد الحركة - ضعف السمع
- خلل في الحركة - بحه في الصوت
- الدوار الوضعي - زيادة افرازات الجيوب الانفية
- سوء جودة النوم - خلل في الصوت
- حرقان - التهاب البنكرياس
- فقدان الحواس - نفخة
- خطل الشم - ارتجاع مريء
- متلازمة المخيخ - الم في اسفل البطن
- ديسايسثيسيا - هيبوايسثيسياعنطريقالفم
- نقص حس الذوق - نزيف باللثة
- ذهول - انتفاخ البطن
- ارتكاب الحماقات -عدمالراحة شرسوفي
- هالة - الرقة البطن
- فرط افراز اللعاب - برودة الاطراف
- وجع الفم - الشعور بحاله السكر
- رائحة الفم - العصبية الشديدة
- الم اللسان - صعوبة التعلم
- حصى البول - عدم القدرة على الانتصاب
- سلل البول - العجز الجنسي
- دم في البول -التفكير في الانتحار
- سلل البول - محاوله الانتحار
- استعجال التبول - الهلوسة
- مغص كلوي - اضراب ذهني
- الم كلوي - الامبالاة
- منع التعرق - عدم القدرة على التعبير العفوي
- عدم الإحساس بالوجه - اختلال النوم
- الشرى - تؤثر تقلقل
- احمرار في الجلد - انخفاض الرغبة الجنسية
- حكه عامه - أرق
- طفح جلدي - بكاء
- تغير لون الجلد - تأتأة
- تحسس والتهاب الجلد - ابتهاج المزاج
- تورم الوجه - جنون العظمة
- تورم المفاصل - التحفظ
- تصلب العضلات والعظام - نوبات هلع
- الم الخاصرة
- تعب عضلي - اضراب القراءة
- الححموضة الايض -أرق اولي
- نقص البوتاسيوم - يؤثر في الثبات
- زياده الشهية - التفكير غير الطبيعي
- عطاش - فقدان الرغبة الجنسية
- انخفاض ضغط الدم - الفتور
- انخفاض ضغط الدم عند الوقوف - الأرق المتوسط
- سخونة - التشتيت
- ارتفاع الحرارة - الاستيقاظ من الصباح الباكر
- عطش - ذعر رد الفعل
- مثل مرض النفلونزا - ارتفاع المزاج
- الركود
نادر (0.01-0.1%)
- انخفاض بايكربونات الدم - العمى من جانب واحد
- تعشية - عمى عابر
- تعذر الاداء - الزرق بالعين
- اضطراب إيقاع الساعة البيولوجية (اضراب النوم - اضراب الإقامة
- زيادة الإحساس بالمؤثرات - تغير عمق الإدراك البصري
- نقص الشم - عتمة
- فقدان حاسة الشم - تورم الجفن
- رعشة - عمى ليلي
- صعوبة الحركة - حول
- عدم الاستجابة للمنبهات - حصى الكلى
- حموضة الانبوب الكلوي - حصى
- متلازمة ستيفنزجونسون - هوس
- حمى عديدة الاشكال - فقد هزة الجماع
- رائحة جلد غير طبيعية - هلع
- تورم حول العين - اضراب الشهوة الجنسية
- الشرى المترجمة - شعور اليأس
- عدم راحة الاطراف - هزة الجماع غير طبيعية
- ارتفاع نسبة الكلور والحموضة -هوس خفيف
- ظاهرة رينود - تناقص الإحساس بلذة الجماع
- تورم الوجه
الاثار الجانبية غير المعروفة
- زاوية الاغلاق لزرق العين
- زيادة صبغة العين
- اضراب حركة العين
- انحلال البشرة السمي
- انتفاخ الجلد بسبب الحساسية
- انتفاخ ملتحمة العين
- نادراً، وتثبيط carbonic anhydrase «وهو الانزيم الذي يحفز التحويل من بيكربونات المذاب وثاني أكسيد الكربون»
- قدتكون قوية بما فيها الكفاية ليسبب الحماض الأيضي لأهمية سريرية.
- وقدأبلغت 'الولايات المتحدة للأغذية' والدواء (FDA)[31]
- إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) قد أخطر (لاحظ - حذر)الواصفين أن توبيراميت يمكن أن يسبب قصر النظر الحاد والثانوي الزرق إغلاق زاوية في مجموعة فرعية صغيرة من الناس الذين يتناولون بانتظام توبيراميت.[32]
- الأعراض، التي تبدأ عادة في الشهرالأول من الاستخدام، عدم وضوح الرؤية وألم في العين. وقف topiramateقد يوقف تطور تلف العين، وقد يعكس تلف«اضعاف» البصر.
- . البيانات الأولية تقترح مع العديد من العقاقير المضادة للصرع الأخرى، يحمل topiramate زيادة خطر الإصابة بالتشوهات الخلقية.[33] وهذا قد يكون من أهمية خاصة بالنسبة للنساء الذين يأخذونtopiramate لمنع هجمات الصداع النصفي (الشقيقة).
- في مارس 2011 أخطرت (لاحطت) إدارة الاغذية والعقاقير (FDA) المتخصصين في الرعاية الصحية والمرضى على زيادة خطر تطور الشفة المشقوقة و / أو الحنك المشقوق (شقوق عن طريق الفم) في الرضع المولودين لأمهات تعامل مع توباماكس (توبيراميت) خلال فترة الحمل وضعها في الفئة D الحمل[34]
-
- ارتبط التوبيرامات مع زيادة ذات دلالة إحصائية في الانتحار[35]، و 'أفكارا نتحارية أو الإجراءات' مسرود الآن كواحد من الآثار الجانبية المحتملة للدواء ' فيعدد صغير جداً من الناس، وحوالي 1 في 500.[36][37]
التفاعلات
توبيرامات لها لعديد من التفاعلات الدوائية. بعض من الأكثر شيوعا في القائمة ًأدناه:
كما يمنع (يثبط) توبيرامات يأنهيدراسي الكربونية، الاستخدام مع مثبطات أخر من أنهيدراسي الكربونية (مثلالاسيتازولاميد) يزيد خطر الإصابة بحصى الكلي.
يمكن زيادة إنزيم مستحثات (مثلكاربامازبين) القضاء على topiramate ، ربما يستدعي التصعيد جرعة منتوبيراماتي.
-توبيرامات يقد تزيد مستويات البلازما من الفينيتوئين.
-توبيرامات ينفسه هو مثبط ضعيف منCYP2C19 ويستحثCYP3A4؛ وقد لوحظ انخفاض في مستويات البلازما من الاستروجينات والديجوكسين أثناء العلاج توبيراماتي. وهذا يمكن أن يقلل من فعالية وسائل منع الحمل عن طريق الفم (حبوب منع الحمل)؛ يوصي باستخدام وسائل تحديد النسل البديلة.[38] لا الرحمية (اللوالب) ولا تتأثر ديبوبروفير ب topiramate. (40)
-الكحول قد يسبب زيادة التخدير أو النعاس، وزيادة خطر الإصابة بنوبة. كما هو موضح في التسمية 29/06/2005 نشرت على الموقع الإلكتروني ", Drugs@FDA"صفحة 14«شروط أو النظريات التي تؤهب الحماض (زيادة تأثير الحمض في سوائل الجسم) قد تكون مضافة إلى بيكربونات لخفض آثار توبيراميت».[38]
قلة التعرق وارتفاع الحرارة قد ورد في تقارير ما بعد التسويق حول توبيراميت؛ أدوية مضاد المسكارين (مثل trospium) يمكن أن تفاقم هذه الاضطرابات.
جرعة زائدة
زيادة الجرعة نادرة الحدوث. وفي معظم الحالات، يحصل تعرض حاد بأثار قليلية إلى متوسطة فقط. الوفيات قد حدثت، ولكن نتيجة للتعرض لعقاقير متعددة.
الأعراض من جرعة زائدة يمكن أن تشمل ولكن لا تقتصرعلى:
- هياج
- اكتئاب
- مشاكل في النطق
- عدم وضوح الرؤية / رؤية مزدوجة
- اضطراب التفكير
- فقدان التنسيق
- عدم القدرة على الاستجابة للاشياء حولك
- فقدان الوعي
- الارتباك والغيبوبة
- الاغماء
- اضطراب والم في المعدة
- فقدان الشهية التقيء
- ضيق في التنفس: تنفس سريع وضحل
- اضطراب نبضات القلب
- ضعف العضلات
- الام العظام
- مضبوطات (نوبات) (تشنجات)
عدم توافر درياق (دواء) معين للتخلص من هذه الاعراض يتوفر علاجات داعمة فقط
كشف في سوائل الجسم
يمكن حساب تركيز التوبيرامات في الدم أوالمصل أو البلازما باستخدام المناعة أو طرق الكروماتوغرافي لرصد العلاج، وتأكيد تشخيصا لتسمم بالمرضى في المستشفيات، أو للمساعدة في التحقيق في كيفية الموت عن طريق الطب الشرعي. مستويات البلازماعادة ما تكون أقل من 10 مغ/لتر خلال العلاج، ولكن يمكن أن تتراوح من 10-150 مغ/لترفي ضحايا جرعة زائدة.[39][40][41]
تحذيرات
الاشخاص اللذين يستخدمون topiramateينبغي أن يكونواعلى حذر«وعي» من المخاطر التالية:
-تجنب الأنشطة التي تتطلب اليقظة العقلية والتنسيق حتى يتحقق أثار الدواء
-قد يضعف Topiramateتنظيم الحرارة [36]، وبخاصة لدى الأطفال. كن حذراً مع الأنشطة المؤدية إلى زيادة الحرارة الداخلية للجسم، مثلا انشطة الشاقة، التعرض للحرارة الشديدة، أوالجفاف.
- توبيرامات قد يسبب تشوهات المجال البصري.[42]
- Topiramateقد إنقاص فعالية وسائل منع الحمل عن طريق الفم التي تحتوي على الإستروجين.
- استخدام توبيرامات في الأشهر الأول ى من الحمل قد تزيد من خطرحصول شق الشفة / الحنك المشقوق في الرضع.[34]
كما الحال بالنسبة للأدوية المضادة للصرع، فمن المستحسن ان لا يوقف استخدام topiramateبشكل مفاجئ خوفا أن هناك احتمال نظريا خطر انتعاش المضبوطات«النوبات المرضية»
(عودة نوبات الصرع مجددا).
- تجنب زهرة الربيع المسائية [43]
علم الادوية
كيميائيا،topiramate هوسكر أحادي مستبدل بsulfamate، يتعلق بسكر الفركتوز وهو ليس بنية كيميائية غير عادية لمضادات الاختلاج.
توبيرامات يمتص بسرعة بعد الاستخدام عن طريق الفم. يطرح معظم الدواء (70%) في البول بدون تغيير. يتم تعديل الباقي على نطاق واسع من هيدروكسيليشن، والتحلل، وربطه بنوع خاص من السكر في الكبد لجعله أكثر ذائبية وقابليه للطرح عن طريق البول. وقد حدد تستة نواتج الأيض (تعديلات) في البشر، وأي منها يشكل أكثر من 5 %من الجرعة المعطاة.
هناك عدة أهداف الخلوية تحقق النشاط العلاجي لتوبيرامات.[44] وتشمل (1) قنوات الصوديوم المبوبة الجهد؛ (2) قنوات الكالسيوم عالية الجهد—المنشط؛ (3) مستقبلاتGABA A؛ (4) امبا/كينيت AMPA/kainateمستقبلات؛ (5) وإيسونزيم يسأنهيدراسي الكربونية carbonic anhydras isoenzymes.
وهناك أدلة على أنتوبيرامات قد يغير النشاط أهدافه عن طريق تعديل عملية الفسفرة بدلاً من عمل مباشرة.[45]
الأثرعلى قنوات الصوديوم يمكن أن يكوت ذات أهمية خاصة لحماية من المصادرة (نوبات التشنج).
على الرغم من توبيرامات تمنع قنوات الكالسيوم الجهد العالي-المنشط، إلا أن صلته بالنشاط السريري غير مؤكد. الآثار على الاشكال المعدلة لمستقبلاتGABA A محددة يمكن أن تسهم أيضا في نشاط ادوية الصرع.
بشكل انتقائي (اختياري) تمنع توبيرامات سيتوسوليك (النوع الثاني) cytosolic (type II) وأشكال الغشاء المرتبطة (النوع الرابع) (type IV) أنهيدراسي الكربونية carbonic anhydrase
قد يسهم اتخاذ إجراء بشأن إيسونزيم يسأنهيدراسي الكربونية carbonic anhydrase isoenzymes بالآثار الجانبية للأدوية، بما في ذلك ميلها لتسبب في التمثيل الغذائيا لحماض "زيادة تركيز الحمض في سوائل الجسم) وحصى فوسفات الكالسيوم في الكلية.
Topiramateيمنع الصدمات الكهربائية القصوى والمضبوطات (النوبات) التي يسببها بينتيلينيتيترازول pentylenetetrazol-i ، فضلا عن التشنجات الجزئية والنوبات التوترية الارتجاجية في نموذج تسعير*
(في علم الأعصاب) العملية التي نوبة أو حدث الدماغ الأخرى على حد سواء بدأت وجعلت تكرارها أكثر احتمالا
والنتائج التنبؤية لمجموعة واسعة من الأنشطة سريريا. وقد اقترح العمل على نفاذية مسام "ثقوب: الميتوكوندريا كآلية للانتقال.[46]
ارتبطت العديد من مضادات الاختلاج بالمبرمج (طريق مبرمجة لموت الخلايا) في صغار الحيوانات، في التجار بالحيوانات قد وجدت أنتوبيرامات هو مضاد الاختلاج الوحيد الذي لا يحفز المبرمج في صغار الحيوانات عند الجرعات اللازمة لإنتاج تأثير مضادات الاختلاج.[47]
تنبيهات
عند نسيان الجرعة
يجب تناول الوجبة المنسية فورا عند التذكر. إذا كان موعد تناول وجبة الدواء التالية يحين خلال 6 ساعات (أو اقل), يجب اهمال الوجبة المنسية، ثم تناول الوجبة التالية كالمعتاد.
وقف الدواء
يمنع التوقف عن تناول الدواء دون استشارة الطبيب، إذ قد تعاود الاعراض الظهور مجددا.
جرعة زائدة
من المرجح ان تناول وجبة زائدة عرضية لا يسبب اية مشاكل. ولكن، إذا لوحظت اعراض خاصة أو إذا كانت الوجبة الزائدة كبيرة، يجب ابلاغ الطبيب.
تحذيرات أثناء الحمل
في الابحاث التي اجريت على الحيوانات شوهدت تشوهات في الاجنة. لا تتوفر ابحاث كافية حول تاثير الدواء على النساء الحوامل. يجب استشارة الطبيب.
الرضاعة
لم يثبت ان استعمال الدواء امن للمرضعات. لا ينصح بتناوله.
الأطفال والرضع
لا ينصح باستعماله تحت جيل سنتين، الا بتوصيه من الطبيب.
كبار السن
لا توجد مشاكل خاصه.
السياقة
يجب الامتناع عن السياقة حتى تتضح ماهية تاثير الدواء، حيث من الممكن ان يسبب ضبابية (طمس).
^Kampman، KM؛ Pettinati, HM؛ Lynch, KG؛ Spratt, K؛ Wierzbicki, MR؛ O’Brien, CP (نوفمبر 2013). "A double-blind, placebo-controlled trial of topiramate for the treatment of comorbid cocaine and alcohol dependence". Drug and Alcohol Dependence. ج. 133 ع. 1: 94–99. DOI:10.1016/j.drugalcdep.2013.05.026. PMID:23810644.
^Glauser، TA؛ Clark، PO؛ Strawsburg، R (1998). "A pilot study of topiramate in the treatment of infantile spasms". Epilepsia. ج. 39 ع. 12: 1324–8. DOI:10.1111/j.1528-1157.1998.tb01331.x. PMID:9860068.
^Follett، PL؛ Deng، W؛ Dai، W؛ Talos، DM؛ Massillon، LJ؛ Rosenberg، PA؛ Volpe، JJ؛ Jensen، FE (2004). "Glutamate receptor-mediated oligodendrocyte toxicity in periventricular leukomalacia: a protective role for topiramate". Journal of Neuroscience. ج. 24 ع. 18: 4412–20. DOI:10.1523/JNEUROSCI.0477-04.2004. PMID:15128855.
^Letmaier، M؛ Schreinzer، D؛ Wolf، R؛ Kasper، S (2001). "Topiramate as a mood stabilizer". International clinical psychopharmacology. ج. 16 ع. 5: 295–8. DOI:10.1097/00004850-200109000-00008. PMID:11552774.
^Hoopes، SP؛ Reimherr، FW؛ Hedges، DW؛ Rosenthal، NR؛ Kamin، M؛ Karim، R؛ Capece، JA؛ Karvois، D (2003). "Treatment of bulimia nervosa with topiramate in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, part 1: improvement in binge and purge measures". The Journal of clinical psychiatry. ج. 64 ع. 11: 1335–41. DOI:10.4088/JCP.v64n1109. PMID:14658948.
^Goswami D, Kumar A, Khuroo AH, et al. Bioanalytical LC-MS/MS method validation for plasma determination of topiramate in healthy Indian volunteers. Biomed. Chromatogr. 23: 1227-1241, 2009.
^Brandt C؛ Elsner H؛ Füratsch N؛ وآخرون (2010). "Topiramate overdose: a case report of a patient with extremely high topiramate serum concentrations and nonconvulsive status epilepticus". Epilepsia. ج. 51 ع. 6: 1090–1093. DOI:10.1111/j.1528-1167.2009.02395.x. PMID:19889015.
^R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 1567-1569.
^Kudin، AP؛ Debska-Vielhaber، G؛ Vielhaber، S؛ Elger، CE؛ Kunz، WS (2004). "The mechanism of neuroprotection by topiramate in an animal model of epilepsy". Epilepsia. ج. 45 ع. 12: 1478–87. DOI:10.1111/j.0013-9580.2004.13504.x. PMID:15571505.
تتضمَّن هذه المقالة معلوماتٍ طبَّيةٍ عامَّة، وهي ليست بالضرورة مكتوبةً بواسطة متخصِّصٍ وقد تحتاج إلى مراجعة. لا تقدِّم المقالة أي استشاراتٍ أو وصفات طبَّية، ولا تغني عن الاستعانة بطبيبٍ أو مختص. لا تتحمل ويكيبيديا و/أو المساهمون فيها مسؤولية أيّ تصرُّفٍ من القارئ أو عواقب استخدام المعلومات الواردة هنا. للمزيد طالع هذه الصفحة.
Soviet cosmonaut (born 1942) You can help expand this article with text translated from the corresponding article in Russian. (November 2010) Click [show] for important translation instructions. View a machine-translated version of the Russian article. Machine translation, like DeepL or Google Translate, is a useful starting point for translations, but translators must revise errors as necessary and confirm that the translation is accurate, rather than simply copy-pasting machine-transla...
New Zealand mayoral by-election 1958 Christchurch mayoral by-election ← 1956 17 May 1958 1959 → Turnout22,165 (25.11%) Candidate George Manning Bill Glue Party Labour Citizens' Popular vote 12,708 9,327 Percentage 57.33 42.07 Mayor before election Robert Macfarlane Elected Mayor George Manning The 1958 Christchurch mayoral election was held to elect a successor to Robert Macfarlane who resigned as Mayor of Christchurch upon his selection as Speaker of the New...
2012 Total Nonstop Action Wrestling pay-per-view event Final Resolution (2012)Promotional poster featuring Jeff HardyPromotionTotal Nonstop Action WrestlingDateDecember 9, 2012CityOrlando, FloridaVenueImpact ZoneAttendance1,100[1]Tagline(s)Redemption[2]Pay-per-view chronology ← PreviousTurning Point Next →Genesis Final Resolution chronology ← Previous2011 Next →2013 The 2012 Final Resolution was a professional wrestling pay-per-view event produced b...
Time between childhood and adulthood For other uses, see Youth (disambiguation). A group of college women in the United States, 1973. Young people dressed in casual wear attend Woodstock Festival of rock music, Poland, 2011 A group of youth in Sweden 2019 Youth is the time of life when one is young. The word, youth, can also mean the time between childhood and adulthood (maturity), but it can also refer to one's peak, in terms of health or the period of life known as being a young adult.[...
Administrative division of Costa Rica Politics of Costa Rica Constitution Abortion law LGBT rights Executive President (list) Rodrigo Chaves Robles Vice Presidents Stephan Brunner Mary Munive Legislature Legislative Assembly (History) President: Rodrigo Arias Sánchez Judiciary Supreme Court of Justice President: Fernando Cruz Castro Administrative divisions Provinces and comarcas Cantons Districts Local government Indigenous territories Elections Recent elections General: 201420182022 2007 C...
New Deal-era public art See also: List of United States post office murals Progress of Industry (1934) by Charles W. Ward, at the Clarkson S. Fisher Federal Building and United States Courthouse in Trenton, New Jersey United States post office murals are notable examples of New Deal art produced during the years 1934–1943. They were commissioned through a competitive process by the United States Department of the Treasury. Some 1,400 murals were created for federal post office buildings in ...
City in Kerala, IndiaThalassery TellicherryCityTLYClockwise from top: Statue of Hermann Gundert, Kalaripayattu, Muzhappilangad Beach, Tellicherry Fort, Theyyam, Thalassery spice market, a cannon inside St. Angelo Fort, Thalassery PierThalasseryThalassery (Kerala)Show map of KeralaThalasseryThalassery (India)Show map of IndiaThalasseryThalassery (Asia)Show map of AsiaThalasseryThalassery (Earth)Show map of EarthCoordinates: 11°44′56.8″N 75°29′20.4″E / 11.749111°N 75...
The right of all people to freely participate in the political procedures of their government This article is about self-determination in international law. For other uses, see Self-determination (disambiguation). Rights Theoretical distinctions Claim rights and liberty rights Individual and group rights Natural rights and legal rights Negative and positive rights Human rights Civil and political Economic, social and cultural Three generations Rights by beneficiary Accused Animals Children Co...
Jon Lovitz. Jonathan M. Jon Lovitz (lahir 21 Juli 1957) adalah seorang aktor dan pelawak Amerika Serikat yang terkenal karena menjadi pemeran tetap dalam acara Saturday Night Live dan pengisi suara tokoh Jay Sherman dalam acara animasi televisi The Critic. Masa Muda Jon dilahirkan di Los Angeles, California. Ayahnya adalah seorang dokter di Encino, California. Orang-tua ayahnya adalah para imigran dari Rumania yang menetap di Jacksonville, Florida. Ibu dari ibunya adalah seorang imigran dari ...
Voce principale: 1. Fußball- und Sportverein Mainz 05. 1. Fußball- und Sportverein Mainz 05Stagione 1990-1991Sport calcio Squadra Magonza Allenatore Robert Jung 2. Bundesliga8º posto Maggiori presenzeCampionato: Kuhnert (38)Totale: Kuhnert (38) Miglior marcatoreCampionato: Klopp (10)Totale: Klopp (10) StadioStadion am Bruchweg Maggior numero di spettatori14 000 vs. Schalke Minor numero di spettatori2 500 vs. Homburg Media spettatori5 007 1989-1990 1991-1992 Si invita a...
Baseball at the 1984 Summer OlympicsDemonstration sportTournament detailsCountryUnited StatesCityLos Angeles, CaliforniaDatesJuly 31 – August 7, 1984 (1984-07-31 – 1984-08-07)Teams8Final positionsChampions JapanRunner-up United StatesThird place Chinese TaipeiFourth place South KoreaTournament statisticsGames played16← 19641988 → Baseball at the 1984 Summer Olympics was a demonstration sport. Although single exh...
Pour les articles homonymes, voir DS. Ne doit pas être confondu avec Citroën DS. Automobiles DS Logo de DS Automobiles Création 1er juin 2014 Dates clés 2009 : création de la « ligne DS » par Citroën2012 : lancement de la Ligne DS en Chine1er juin 2014 : création de la marque DS Automobiles Fondateurs Citroën (Groupe PSA) Personnages clés Christian Streiff, président du directoire de PSA et créateur de la Ligne DSCarlos Tavares, président du directoire ...
Illuminated 9th-century Gospel book For other uses, see The Book of Kells (disambiguation). The Book of KellsCodex CenannensisLeabhar CheanannaisChrist enthroned.Also known asBook of ColumbaLanguageLatinDate9th centuryProvenanceColumban monasteries in Ireland, Scotland & EnglandManuscript(s)TCD MS 58GenreGospel BookLength340 folios, 680 pagesSourcesVulgate, Vetus Latina The Book of Kells (Latin: Codex Cenannensis; Irish: Leabhar Cheanannais; Dublin, Trinity College Library, MS A. I. [58],...
Genus of birds Heteromirafra Rudd's lark in South Africa Scientific classification Domain: Eukaryota Kingdom: Animalia Phylum: Chordata Class: Aves Order: Passeriformes Family: Alaudidae Genus: HeteromirafraGrant, 1913 Type species Heteronyx ruddi[1]C.H.B. Grant, 1908 Species 2, See text range of genus[2][3] Synonyms Heteronyx Heteromirafra is a small genus of African larks in the family Alaudidae. Taxonomy and systematics The name long-cl...
Административно-территориальными единицами Республики Армения являются: области (марзы, арм. մարզեր), общины, имеющий статус общины город Ереван и его административные районы. Община может включать один или несколько населённых пунктов. Республика Армения является у...
Le Christ dans la tempête sur la mer de GaliléeArtiste RembrandtDate 1633Type Art sacré, marineMatériau huile sur toileDimensions (H × L) 160 × 128 cmMouvement Âge d'or de la peinture néerlandaisePropriétaires Jan J. Hinlopen (en), Jan Hope (en), Henry Thomas Hope, musée Isabella-Stewart-Gardner et Jacob J. Hinlopen (d)No d’inventaire P21s24Localisation Musée Isabella-Stewart-Gardner, Boston ( Massachusetts) États-UnisVolé le 18 mars 1990 modifier - modi...
American research psychologist Mark RosenzweigBorn(1922-09-12)September 12, 1922Rochester, New York, U.S.DiedJuly 20, 2009(2009-07-20) (aged 86)Berkeley, California, U.S.Alma materUniversity of RochesterHarvard UniversityOccupationPsychologistEmployerUniversity of California, BerkeleySpouseJanine ChappatChildren2 daughters and 1 son Mark Richard Rosenzweig (September 12, 1922 – July 20, 2009) was an American research psychologist whose research on neuroplasticity in animals in...
