Share to: share facebook share twitter share wa share telegram print page

Imatinib

Imatinib
Ball-and-stick model of the imatinib molecule
Nama sistematis (IUPAC)
4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-N-(4-metil-3-{[4-(piridin-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)benzamida
Data klinis
Nama dagang Gleevec, Glivec, Imafer, Leukivec, Tykonib, dll
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a606018
Data lisensi US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan D(AU)
Status hukum Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞-only (CA) POM (UK) ℞-only (US)
Rute Oral
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas 98%
Ikatan protein 95%
Metabolisme Hati (terutama dimediasi CYP3A4)
Waktu paruh 18 jam (imatinib)
40 jam (metabolit aktif)
Ekskresi Feses (68%) dan ginjal (13%)
Pengenal
Nomor CAS 152459-95-5 YaY
220127-57-1 (mesilat)
Kode ATC L01EA01
PubChem CID 5291
Ligan IUPHAR 5687
DrugBank DB00619
ChemSpider 5101 YaY
UNII BKJ8M8G5HI YaY
KEGG D08066 YaY
ChEBI CHEBI:45783 YaY
ChEMBL CHEMBL941 YaY
Sinonim STI-571
Data kimia
Rumus C29H31N7O 

  • InChI=1S/C29H31N7O/c1-21-5-10-25(18-27(21)34-29-31-13-11-26(33-29)24-4-3-12-30-19-24)32-28(37)23-8-6-22(7-9-23)20-36-16-14-35(2)15-17-36/h3-13,18-19H,14-17,20H2,1-2H3,(H,32,37)(H,31,33,34) YaY
    Key:KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N YaY

Imatinib adalah obat terapi target oral yang digunakan untuk mengobati kanker.[1] Imatinib adalah penghambat molekul kecil yang menargetkan beberapa tirosina kinase seperti CSF1R, ABL, c-KIT, FLT3, dan PDGFR-β.[2][3] Secara khusus, obat ini digunakan untuk leukemia mielogenus kronik (CML) dan leukemia limfositik akut (ALL) yang merupakan kromosom Philadelphia positif (Ph+), beberapa jenis tumor stroma gastrointestinal (GIST), sindrom hipereosinofilik (HES), leukemia eosinofilik kronik (CEL), mastositosis sistemik, dan sindrom mielodisplastik.[1]

Efek samping yang umum termasuk muntah, diare, nyeri otot, sakit kepala, dan ruam. Efek samping yang parah mungkin termasuk retensi cairan, pendarahan gastrointestinal, penekanan sumsum tulang, masalah hati, dan gagal jantung. Penggunaan selama kehamilan dapat membahayakan bayi. Imatinib bekerja dengan menghentikan tirosin kinase Bcr-Abl. Hal ini dapat memperlambat pertumbuhan atau mengakibatkan kematian sel terprogram pada jenis sel kanker tertentu.[1]

Imatinib disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 2001.[1] Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.[4] Versi generiknya tersedia di Britania Raya pada tahun 2017.[5]

Etimologi

Kata dasar -tinib mengacu pada tindakan obat sebagai penghambat tirosin kinase (TYK).[6]

Sejarah

Imatinib ditemukan pada akhir tahun 1990-an oleh para ilmuwan di Ciba-Geigy (yang bergabung dengan Sandoz pada tahun 1996 menjadi Novartis), dalam sebuah tim yang dipimpin oleh ahli biokimia Britania Raya Nicholas Lydon dan yang terdiri dari Elisabeth Buchdunger dan Jürg Zimmermann,[7] dan penggunaannya untuk mengobati CML didorong oleh ahli onkologi Brian Druker dari Oregon Health & Science University (OHSU).[8] Kontribusi besar lainnya terhadap pengembangan imatinib diberikan oleh ahli biologi Anthony R. Hunter di Salk Institute for Biological Studies di La Jolla, California; Carlo Gambacorti-Passerini selaku seorang dokter, ilmuwan, dan hematolog di Universitas Milano-Bicocca, Italia; John Goldman di Rumah Sakit Hammersmith di London; dan kemudian oleh Charles Sawyers dari Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York.[8][9]

Imatinib dikembangkan melalui perancangan obat rasional. Setelah mutasi kromosom Philadelphia dan protein bcr-abl hiperaktif ditemukan, para peneliti menyaring pustaka kimia untuk menemukan obat yang dapat menghambat protein tersebut. Dengan penyaringan berthroughput tinggi, mereka mengidentifikasi 2-fenilaminopirimidin. Senyawa utama ini kemudian diuji dan dimodifikasi dengan menambahkan gugus metil dan benzamida untuk meningkatkan sifat pengikatannya, sehingga menghasilkan imatinib.[10]

Ketika Novartis menguji imatinib pada tikus, mencit, kelinci, anjing, dan monyet pada tahun 1996, ditemukan beberapa efek toksik, khususnya hasil yang menunjukkan kerusakan hati pada anjing hampir menghentikan pengembangan obat sepenuhnya. Namun, hasil yang menguntungkan dalam studi dengan monyet dan sel manusia secara in vitro memungkinkan pengujian untuk dilanjutkan pada manusia.[11][12][13]

Uji klinis pertama Gleevec dilakukan pada tahun 1998, setelah Novartis dengan berat hati mensintesis dan merilis beberapa gram obat ini untuk Druker, cukup baginya untuk menjalankan uji coba menggunakan sekitar seratus pasien.[14] Mel Mann, yang memasuki uji klinis pada bulan Agustus 1998, adalah orang yang tersedia paling lama yang diobati dengan obat tersebut.[15][16][17][18][19] Obat ini menerima persetujuan FDA pada Mei 2001, hanya dua setengah tahun setelah pengajuan aplikasi obat baru.[7][20] Pada bulan yang sama, obat ini menjadi sampul majalah Time sebagai "peluru" yang digunakan untuk melawan kanker. Druker, Lydon, dan Sawyers menerima Penghargaan Penelitian Kedokteran Klinis Lasker-DeBakey pada tahun 2009 atas keberhasilan mereka "mengubah kanker yang fatal menjadi kondisi kronis yang dapat dikelola".[8]

Selama peninjauan FDA, nama dagang obat untuk pasar AS diubah dari "Glivec" menjadi "Gleevec" atas permintaan FDA, untuk menghindari kebingungan dengan Glyset, suatu obat diabetes melitus.[21][22][23]

Permohonan paten Swiss diajukan untuk imatinib dan berbagai garamnya pada April 1992, yang kemudian diajukan di Uni Eropa, AS, dan negara-negara lain pada Maret dan April 1993,[24][25] dan pada tahun 1996, kantor paten Amerika Serikat dan Eropa mengeluarkan paten yang mencantumkan Jürg Zimmermann sebagai penemunya.[24][26]

Pada bulan Juli 1997, Novartis mengajukan permohonan paten baru di Swiss untuk bentuk kristal beta dari imatinib mesilat (garam mesilat dari imatinib). "Bentuk kristal beta" molekul tersebut merupakan polimorf spesifik dari imatinib mesilat; cara spesifik molekul-molekul individual tersebut berkumpul untuk membentuk padatan. Ini adalah bentuk sebenarnya dari obat yang dijual sebagai Gleevec/Glivec; garam (imatinib mesilat) sebagai lawan dari basa bebas, dan bentuk kristal beta sebagai lawan dari bentuk alfa atau bentuk lainnya.[27]:3 and 4  Pada tahun 1998, Novartis mengajukan permohonan paten internasional yang mengklaim prioritas pada pengajuan tahun 1997.[28][29] Paten Amerika Serikat diberikan pada tahun 2005.[30]

Kegunaan medis

Imatinib digunakan untuk mengobati leukemia mielogenus kronis (LMK), tumor stroma gastrointestinal (GIST), dan sejumlah keganasan lainnya. Pada tahun 2006, FDA memperluas penggunaan yang disetujui untuk mencakup dermatofibrosarkoma protuberans (DFSP), penyakit mielodisplastik/mieloproliferatif (MDS/MPD), dan mastositosis sistemik agresif (ASM).[31]

Imatinib dianggap sebagai pengobatan yang sangat efektif untuk LMK, dan telah terbukti meningkatkan hasil bagi penderita leukemia jenis ini. Obat ini juga dapat digunakan untuk mengobati beberapa jenis ALL, tetapi tidak dianggap sebagai standar perawatan untuk ALL. Dalam banyak kasus, Imatinib dapat menginduksi respons sitogenetik lengkap (CCyR) dan respons molekuler mayor (MMR), dan banyak pasien dapat mengalami remisi jangka panjang. Obat ini juga digunakan untuk mempertahankan remisi pada pasien LMK fase kronis.

Meskipun Imatinib merupakan pengobatan yang sangat efektif untuk CML dan beberapa jenis ALL, obat ini bukanlah obat untuk leukemia. Sebaliknya, obat ini merupakan "terapi kronis" yang membantu mengendalikan penyakit dan mencegahnya berkembang. Beberapa pasien mungkin perlu terus mengonsumsi Imatinib untuk jangka waktu yang lama untuk mempertahankan remisi, dan beberapa pasien mungkin pada akhirnya memerlukan pilihan pengobatan tambahan.

Leukemia mielogenus kronis

Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) telah menyetujui imatinib sebagai pengobatan lini pertama untuk CML kromosom positif Philadelphia, baik pada orang dewasa maupun anak-anak. Obat ini disetujui dalam berbagai konteks CML kromosom positif Philadelphia, termasuk setelah transplantasi sel punca, dalam krisis blast, dan baru didiagnosis.[32]

Setelah pengembangan imatinib dan obat-obatan terkait, tingkat kelangsungan hidup lima tahun bagi penderita leukemia mieloid kronis meningkat dari 31% pada tahun 1993 menjadi 59% pada tahun 2009,[33] dan menjadi 70% pada tahun 2016.[34] Pada tahun 2023, tingkat kelangsungan hidup lima tahun bagi penderita leukemia mieloid kronis telah meningkat menjadi 90%.[35] Mulai tahun 2011, menjadi jelas bahwa pasien CML yang terus merespons imatinib memiliki harapan hidup yang sama atau hampir sama dengan populasi umum.[36]

Tumor stroma gastrointestinal

FDA pertama kali memberikan persetujuan untuk pasien GIST lanjut pada tahun 2002. Pada tanggal 1 Februari 2012, imatinib disetujui untuk digunakan setelah operasi pengangkatan tumor KIT-positif untuk membantu mencegah kekambuhan.[37] Obat ini juga disetujui untuk GIST positif KIT yang tidak dapat direseksi.[32]

Dermatofibrosarkoma protuberans (DFSP)

FDA memberikan persetujuan untuk pengobatan pasien dermatofibrosarkoma protuberans (DFSP) pada tahun 2006.[31] Khususnya pasien dewasa dengan dermatofibrosarkoma protuberans (DFSP) yang tidak dapat direseksi, rekuren, dan/atau metastasis. Sebelum persetujuan, DFSP dianggap tidak responsif terhadap pengobatan kemoterapi.

Lainnya

FDA telah menyetujui penggunaan imatinib pada orang dewasa dengan leukemia limfoblastik akut positif kromosom Philadelphia yang kambuh atau refrakter (ALL Ph+), penyakit mielodisplastik/mieloproliferatif yang terkait dengan penataan ulang gen reseptor faktor pertumbuhan turunan trombosit, mastositosis sistemik agresif tanpa atau dengan mutasi c-KIT D816V yang tidak diketahui, sindrom Hiper-Eosinofilik Idiopatik dan/atau leukemia eosinofilik kronis yang memiliki kinase fusi FIP1L1-PDGFRα (delesi alel CHIC2) atau kinase fusi FIP1L1-PDGFRα negatif atau tidak diketahui, dermatofibrosarkoma protuberans yang rekuren dan/atau metastasis.[32] Pada tanggal 25 Januari 2013, Gleevec disetujui untuk digunakan pada anak-anak dengan Ph+ ALL.[38]

Untuk pengobatan neurofibroma pleksiform progresif yang terkait dengan neurofibromatosis tipe I, penelitian awal telah menunjukkan potensi penggunaan sifat penghambat tirosin kinase c-KIT dari imatinib.[39][40][41][42] Telah ada beberapa uji coba fase 2 imatinib untuk fibromatosis agresif.[43][44]

Kontraindikasi dan peringatan

Satu-satunya kontraindikasi yang diketahui untuk imatinib adalah hipersensitivitas terhadap imatinib.[45] Perhatian meliputi:[46]

  • Gangguan hati
  • Risiko gagal jantung kongestif berat atau disfungsi ventrikel kiri, terutama pada pasien dengan komorbiditas
  • Kehamilan, karena risiko toksisitas embrio-janin
  • Risiko retensi cairan
  • Risiko terhambatnya pertumbuhan pada anak-anak atau remaja

Efek samping

Kinase bcr-abl (hijau), yang menyebabkan CML, dihambat oleh imatinib (merah; molekul kecil).

Efek samping yang paling umum meliputi mual, muntah, diare, sakit kepala, nyeri/kram kaki, retensi cairan, gangguan penglihatan, ruam gatal, penurunan daya tahan terhadap infeksi, memar atau pendarahan, kehilangan nafsu makan,[47] penambahan berat badan, penurunan jumlah sel darah (neutropenia, trombositopenia, atau anemia), dan edema.[48]

Kardiotoksisitas

Pada beberapa individu, penggunaan imatinib dilaporkan berhubungan dengan disfungsi ventrikel kiri yang terkadang berkembang menjadi gagal jantung kongestif meskipun tidak ada riwayat penyakit jantung. Uji klinis imatinib tidak melaporkan efek samping jantung, tetapi melaporkan insiden edema perifer yang sangat tinggi, dengan beberapa kasus diklasifikasikan sebagai parah.[49]

Biopsi pasien serta mencit yang diobati dengan imatinib dosis besar menunjukkan tanda-tanda seluler kardiotoksisitas. Efek kardiotoksik tampaknya dimediasi oleh penghambatan tirosin kinase ABL1 sitoplasma.[49]

Penghambatan pertumbuhan anak

Beberapa studi pada manusia dan hewan menunjukkan bahwa jika imatinib digunakan pada anak-anak prapubertas, hal ini dapat menunda pertumbuhan normal (lebih spesifiknya pemanjangan tulang), meskipun beberapa mungkin mengalami setidaknya sebagian pertumbuhan yang tertunda selama masa pubertas.[50]

Alasan efek samping ini tidak jelas; gangguan pada jalur yang berhubungan dengan hormon pertumbuhan (GH) mungkin terlibat (pertumbuhan prapubertas bergantung pada GH, sedangkan pertumbuhan pubertas secara sinergis dipromosikan oleh GH dan hormon seks).[50]

Perubahan pigmentasi

Penggunaan imatinib dapat menyebabkan pencerahan/depigmentasi atau penggelapan/repigmentasi rambut (seperti yang terjadi pada beberapa penghambat tirosin kinase lainnya) dan/atau kulit serta hiperpigmentasi gusi. Median onset perubahan warna rambut adalah 4 minggu setelah dimulainya terapi (tetapi dapat terjadi lebih dari satu tahun setelah dimulainya terapi), bergantung pada dosis, dan reversibel setelah penghentian pengobatan atau pengurangan dosis.[51]

Reseptor C-kit, salah satu target biologis imatinib, diekspresikan oleh melanosit.[51]

Overdosis

Pengalaman medis terkait overdosis imatinib terbatas. Pengobatannya bersifat suportif. Imatinib sangat terikat pada protein plasma:[52] dialisis kemungkinan besar tidak akan membantu menghilangkan imatinib.

Interaksi

Penggunaannya tidak disarankan pada orang yang menggunakan penghambat CYP3A4 kuat seperti klaritromisin, kloramfenikol, ketokonazol, ritonavir, dan nefazodon karena ketergantungannya pada CYP3A4 untuk metabolisme. Demikian pula, ia merupakan penghambat CYP3A4, CYP2D6, dan CYP2C9, sehingga pengobatan bersamaan dengan substrat dari salah satu enzim ini dapat meningkatkan konsentrasi plasma obat ini.[46] Karena imatinib terutama dimetabolisme melalui enzim hati CYP3A4, zat yang memengaruhi aktivitas enzim ini mengubah konsentrasi plasma obat ini. Contoh obat yang meningkatkan aktivitas imatinib dan oleh karena itu menimbulkan efek samping dengan memblokir CYP3A4 adalah ketokonazol. Hal yang sama dapat terjadi pada itrakonazol, klaritromisin, jus jeruk limau gedang, dan lain-lain. Sebaliknya, induktor CYP3A4 seperti rifampisin dan Hypericum perforatum mengurangi aktivitasnya, sehingga berisiko menyebabkan kegagalan terapi. Imatinib juga bertindak sebagai penghambat CYP3A4, 2C9, dan 2D6; meningkatkan konsentrasi plasma sejumlah obat lain seperti simvastatin, siklosporin, pimozida, warfarin, metoprolol, dan mungkin parasetamol. Obat ini juga mengurangi kadar plasma levotiroksin melalui mekanisme yang tidak diketahui.[48]

Seperti halnya imunosupresan lainnya, pemberian vaksin hidup dikontraindikasikan karena mikroorganisme dalam vaksin dapat berkembang biak dan menginfeksi pasien. Vaksin inaktif dan toksoid tidak memiliki risiko ini, tetapi mungkin tidak efektif dengan terapi imatinib.[53]

Mengonsumsi jeruk limau gedang dan minum jus limau gedang sangat tidak dianjurkan karena dapat meningkatkan konsentrasi imatinib dalam darah.[54]

Farmakologi

Mekanisme kerja

Mekanisme kerja imatinib
Mekanisme kerja imatinib

Imatinib adalah turunan 2-fenil aminopirimidina yang berfungsi sebagai penghambat spesifik sejumlah enzim tirosin kinase. Imatinib menempati situs aktif TK, yang menyebabkan penurunan aktivitas.

Ada sejumlah besar enzim TK di dalam tubuh, termasuk reseptor insulin. Imatinib spesifik untuk domain TK di abl (proto-onkogen Abelson), c-kit, dan PDGF-R (reseptor faktor pertumbuhan platelet turunan).

Pada leukemia mielogenus kronis, kromosom Philadelphia menyebabkan protein fusi abl dengan bcr (daerah gugus titik henti), yang disebut bcr-abl. Karena ini sekarang merupakan tirosina kinase yang aktif secara konstitutif, imatinib digunakan untuk menurunkan aktivitas bcr-abl.

Situs aktif tirosina kinase masing-masing memiliki situs pengikatan untuk ATP. Aktivitas enzimatik yang dikatalisis oleh tirosina kinase adalah transfer fosfat terminal dari ATP ke residu tirosina pada substratnya, suatu proses yang dikenal sebagai fosforilasi tirosin protein. Imatinib bekerja dengan mengikat dekat dengan situs pengikatan ATP bcr-abl, menguncinya dalam konformasi tertutup atau terhambat sendiri, dan oleh karena itu menghambat aktivitas enzim protein secara semi-kompetitif.[55] Fakta ini menjelaskan mengapa banyak mutasi BCR-ABL dapat menyebabkan resistensi terhadap imatinib dengan menggeser kesetimbangannya ke arah konformasi terbuka atau aktif.[56]

Imatinib cukup selektif untuk bcr-abl, meskipun ia juga menghambat target lain yang disebutkan di atas (c-kit dan PDGF-R), serta tirosina kinase ABL2 (ARG) dan DDR1 dan NQO2 (suatu oksidoreduktase).[57] Imatinib juga menghambat protein abl dari sel-sel non-kanker, tetapi sel-sel ini biasanya memiliki tirosina kinase redundan tambahan, yang memungkinkan mereka untuk terus berfungsi bahkan jika tirosin kinase abl dihambat. Namun, beberapa sel tumor memiliki ketergantungan pada bcr-abl.[58] Penghambatan tirosin kinase bcr-abl juga merangsang masuknya tirosin kinase ke dalam nukleus, di mana ia tidak dapat melakukan fungsi anti-apoptopik normalnya, yang menyebabkan kematian sel tumor.[59]

Jalur lain yang terpengaruh

Jalur Bcr-Abl memiliki banyak jalur hilir termasuk[60]

  • jalur Ras/MapK, yang menyebabkan peningkatan proliferasi karena peningkatan pertumbuhan sel yang tidak bergantung pada faktor pertumbuhan.
  • Jalur ini juga memengaruhi jalur Src/Pax/Fak/Rac. Hal ini memengaruhi sitoskeleton, yang menyebabkan peningkatan motilitas sel dan penurunan adhesi.
  • Jalur PI/PI3K/AKT/BCL-2 juga terpengaruh. BCL-2 bertanggung jawab untuk menjaga mitokondria tetap stabil; hal ini menekan kematian sel melalui apoptosis dan meningkatkan kelangsungan hidup.
  • Jalur terakhir yang dipengaruhi oleh Bcr-Abl adalah jalur JAK/STAT, yang bertanggung jawab atas proliferasi.[60]

Farmakokinetik

Imatinib diabsorbsi dengan cepat ketika diberikan secara oral, dan memiliki bioavailabilitas yang tinggi, yakni 98% dosis oral mencapai aliran darah. Metabolisme imatinib terjadi di hati dan dimediasi oleh beberapa isoenzim dari sistem sitokrom P450 termasuk CYP3A4; serta pada tingkat yang lebih rendah CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, dan CYP2C19. Metabolit utama yakni turunan piperazina N-demetilasi juga aktif. Rute eliminasi utama adalah dalam empedu dan feses, hanya sebagian kecil obat yang diekskresikan dalam urin. Sebagian besar imatinib dieliminasi sebagai metabolit; hanya 25% yang dieliminasi tidak berubah. Waktu paruh imatinib dan metabolit utamanya masing-masing adalah 18 jam dan 40 jam. Obat ini menghambat aktivitas tirosin kinase sitoplasma Abelson (ABL), c-Kit, dan reseptor faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGFR). Sebagai penghambat PDGFR, imatinib mesilat tampaknya bermanfaat dalam pengobatan berbagai penyakit dermatologis. Imatinib telah dilaporkan efektif dalam pengobatan penyakit sel mast FIP1L1-PDGFRalpha+, sindrom hipereosinofilik, dan dermatofibrosarkoma protuberans.[61]

Kimia

Sintesis

Masyarakat dan budaya

Ekonomi

Pada tahun 2013, lebih dari 100 spesialis kanker menerbitkan sebuah surat di Blood yang menyatakan bahwa harga banyak obat kanker baru termasuk imatinib sangat tinggi sehingga orang-orang di Amerika Serikat tidak mampu membelinya, dan bahwa tingkat harga serta keuntungannya sangat tinggi sehingga dianggap tidak bermoral. Para penandatangan surat tersebut antara lain Brian Druker, Carlo Gambacorti-Passerini, dan John Goldman, pengembang imatinib.[62][63] Mereka menulis bahwa pada tahun 2001, harga imatinib adalah $30.000 (setara dengan $53.274 pada tahun 2024) per tahun, yang didasarkan pada harga interferon, yang saat itu merupakan pengobatan standar, dan bahwa dengan harga ini Novartis akan mendapatkan kembali biaya pengembangan awalnya dalam dua tahun. Mereka menulis bahwa setelah secara tak terduga menjadi obat terlaris, Novartis menaikkan harga menjadi $92.000 (setara dengan $126.005 pada tahun 2024) per tahun pada tahun 2012, dengan pendapatan tahunan sebesar $4,7 biliun. Dokter lain mengeluhkan biaya tersebut.[64][65][66]

Druker, yang memimpin studi klinis, tidak pernah menerima royalti atau keuntungan apa pun dari keberhasilan obat tersebut.[67]

Pada tahun 2016, harga grosir rata-rata telah meningkat menjadi $120.000 (setara dengan $157.221 pada tahun 2024) per tahun, menurut analisis yang disiapkan untuk The Washington Post oleh Stacie Dusetzina dari Universitas Carolina Utara, Chapel Hill. Ketika obat-obatan kompetitif masuk ke pasar, obat-obatan tersebut dijual dengan harga lebih tinggi untuk mencerminkan populasi yang lebih kecil,[butuh klarifikasi] dan Novartis menaikkan harga Gleevec agar sesuai dengan harga tersebut.[68]

Sebuah analisis ekonomi tahun 2012 yang didanai oleh Bristol-Myers Squibb memperkirakan bahwa penemuan dan pengembangan imatinib dan obat-obatan terkait telah menciptakan nilai sosial sebesar $143 miliar dengan biaya bagi konsumen sekitar $14 miliar. Angka $143 miliar tersebut didasarkan pada perkiraan keuntungan bertahan hidup 7,5 hingga 17,5 tahun yang diberikan oleh pengobatan imatinib, dan mencakup nilai (diskonto 3% per tahun) dari manfaat berkelanjutan bagi masyarakat setelah berakhirnya paten imatinib.[69]

Harga pil Gleevec 100 mg di seluruh dunia berkisar antara $20 hingga $30,[70] meskipun imatinib generik lebih murah, yaitu sekitar $2 per pil.[71]

Kontroversi

Litigasi paten di India

Novartis berjuang dalam pertempuran kontroversial selama tujuh tahun untuk mematenkan Gleevec di India, dan membawa kasus ini hingga ke Mahkamah Agung India. Permohonan paten yang menjadi inti kasus ini diajukan oleh Novartis di India pada tahun 1998, setelah India setuju untuk bergabung dengan Organisasi Perdagangan Dunia dan mematuhi standar kekayaan intelektual dunia berdasarkan perjanjian TRIPS. Sebagai bagian dari perjanjian ini, India membuat perubahan pada undang-undang patennya, yang terbesar adalah bahwa sebelum perubahan ini paten atas produk tidak diizinkan, sementara setelahnya paten tersebut diizinkan meskipun dengan pembatasan. Perubahan ini mulai berlaku pada tahun 2005, sehingga permohonan paten Novartis menunggu di "kotak surat" bersama yang lain hingga saat itu, berdasarkan prosedur yang ditetapkan India untuk mengelola transisi. India juga meloloskan beberapa amendemen terhadap undang-undang patennya pada tahun 2005, tepat sebelum undang-undang tersebut mulai berlaku.[72][73]

Permohonan paten[29][74] mengklaim bentuk akhir Gleevec (bentuk kristal beta dari imatinib mesilat).[75]:3 Pada tahun 1993, ketika India tidak mengizinkan paten atas produk, Novartis telah mematenkan imatinib, dengan garam yang tidak disebutkan secara jelas di banyak negara, tetapi tidak dapat mematenkannya di India.[24][26] Perbedaan utama antara kedua aplikasi paten tersebut adalah bahwa aplikasi paten tahun 1998 menyebutkan ion lawan (Gleevec adalah garam spesifik – imatinib mesilat) sementara aplikasi paten tahun 1993 tidak mengklaim garam spesifik apa pun atau menyebutkan mesilat, dan aplikasi paten tahun 1998 menyebutkan bentuk padat Gleevec – cara molekul-molekul individual dikemas menjadi padatan ketika obat itu sendiri diproduksi (ini terpisah dari proses di mana obat itu sendiri diformulasikan menjadi pil atau kapsul), sementara aplikasi paten tahun 1993 tidak. Bentuk padat imatinib mesilat dalam Gleevec adalah kristal beta.[76]

Sebagaimana diatur dalam perjanjian TRIPS, Novartis mengajukan Hak Pemasaran Eksklusif (EMR) untuk Gleevec dari Kantor Paten India dan EMR diberikan pada bulan November 2003.[77] Novartis memanfaatkan EMR untuk mendapatkan perintah pengadilan terhadap beberapa produsen obat generik yang telah meluncurkan Gleevec di India.[78][79]

Ketika pemeriksaan permohonan paten Novartis dimulai pada tahun 2005, permohonan tersebut langsung mendapat serangan dari oposisi yang diinisiasi oleh perusahaan generik yang telah menjual Gleevec di India dan oleh kelompok advokasi. Permohonan tersebut ditolak oleh kantor paten dan dewan banding. Dasar utama penolakan tersebut adalah bagian dari hukum paten India yang dibuat melalui amendemen pada tahun 2005, yang menjelaskan patentabilitas penggunaan baru untuk obat-obatan yang telah dikenal dan modifikasi obat-obatan yang telah dikenal. Bagian tersebut, yakni 3d, menetapkan bahwa penemuan tersebut dapat dipatenkan hanya jika "sifatnya berbeda secara signifikan terkait dengan efikasi."[78][80] Pada satu titik, Novartis mengajukan banding ke pengadilan untuk mencoba membatalkan Bagian 3d; Novartis berargumen bahwa ketentuan tersebut tidak jelas secara inkonstitusional dan melanggar TRIPS. Novartis kalah dalam kasus tersebut dan tidak mengajukan banding.[81] Novartis mengajukan banding atas penolakan kantor paten tersebut ke Mahkamah Agung India, yang kemudian menangani kasus tersebut.

Kasus Mahkamah Agung tersebut bergantung pada interpretasi Pasal 3d. Mahkamah Agung mengeluarkan keputusannya pada tahun 2013, yang memutuskan bahwa zat yang ingin dipatenkan Novartis memang merupakan modifikasi dari obat yang sudah dikenal (bentuk mentah imatinib, yang diungkapkan kepada publik dalam permohonan paten tahun 1993 dan dalam artikel ilmiah), bahwa Novartis tidak menunjukkan bukti perbedaan efikasi terapeutik antara bentuk akhir Gleevec dan bentuk mentah imatinib, dan oleh karena itu permohonan paten tersebut ditolak secara tepat oleh kantor paten dan pengadilan yang lebih rendah.[82]

Penelitian

Satu studi menunjukkan bahwa imatinib mesilat efektif pada pasien dengan mastositosis sistemik, termasuk mereka yang memiliki mutasi D816V pada c-KIT.[83] Namun, karena imatinib mengikat tirosin kinase ketika mereka berada dalam konfigurasi tidak aktif dan mutan D816V dari c-KIT aktif secara konstitutif, imatinib tidak menghambat aktivitas kinase dari mutan D816V dari c-KIT. Namun, pengalaman telah menunjukkan bahwa imatinib jauh kurang efektif pada pasien dengan mutasi ini, dan pasien dengan mutasi tersebut mencakup hampir 90% kasus mastositosis.

Imatinib awalnya dianggap memiliki peran potensial dalam pengobatan hipertensi paru. Obat ini terbukti mengurangi hipertrofi otot polos dan hiperplasia pembuluh darah paru dalam berbagai proses penyakit, termasuk hipertensi portoparu.[84] Namun, uji coba jangka panjang Imatinib pada orang dengan hipertensi arteri paru tidak berhasil, dan efek samping yang serius dan tidak terduga sering terjadi. Ini termasuk 6 perdarahan subdural dan 17 kematian selama atau dalam 30 hari setelah akhir penelitian.[85]

Pada sklerosis sistemik, obat ini telah diuji untuk potensi penggunaannya dalam memperlambat fibrosis paru. Dalam pengaturan laboratorium, imatinib digunakan sebagai agen eksperimental untuk menekan faktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit (PDGF) dengan menghambat reseptornya (PDGF-Rβ). Salah satu efeknya adalah menunda aterosklerosis pada mencit tanpa[86] atau dengan diabetes melitus.[87]

Studi pada mencit menunjukkan bahwa imatinib dan obat terkait mungkin berguna dalam mengobati cacar, jika wabah terjadi.[88]

Studi in vitro mengidentifikasi bahwa versi modifikasi imatinib dapat mengikat protein pengaktif sekretase gama (GSAP). GSAP secara selektif meningkatkan produksi dan akumulasi plak amiloid beta neurotoksik, yang menunjukkan bahwa molekul yang menargetkan GSAP dan mampu melewati sawar darah otak merupakan agen terapeutik potensial untuk mengobati penyakit Alzheimer.[89] Studi lain menunjukkan bahwa imatinib mungkin tidak perlu melewati sawar darah otak agar efektif dalam mengobati Alzheimer, karena penelitian menunjukkan produksi amiloid beta mungkin dimulai di hati. Uji coba pada mencit menunjukkan bahwa imatinib efektif dalam mengurangi amiloid beta di otak.[90] Tidak diketahui apakah pengurangan amiloid beta merupakan cara yang layak untuk mengobati Alzheimer, karena vaksin antiamiloid beta telah terbukti membersihkan otak dari plak tanpa memiliki efek apa pun pada gejala Alzheimer.[91]

Formulasi imatinib dengan siklodekstrin sebagai pembawa untuk sawar darah otak telah menunjukkan pembalikan toleransi opioid dalam sebuah studi tahun 2012 pada tikus.[92]

Imatinib adalah obat eksperimental dalam pengobatan tumor desmoid atau fibromatosis agresif.[93]

Referensi

  1. ^ a b c d "Imatinib Mesylate". The American Society of Health-System Pharmacists. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 16 January 2017. Diakses tanggal 8 January 2017.
  2. ^ Green KN, Crapser JD, Hohsfield LA (September 2020). "To Kill a Microglia: A Case for CSF1R Inhibitors". Trends in Immunology. 41 (9): 771–784. doi:10.1016/j.it.2020.07.001. PMC 7484341. PMID 32792173.
  3. ^ Mun SH, Park PS, Park-Min KH (August 2020). "The M-CSF receptor in osteoclasts and beyond". Experimental & Molecular Medicine. 52 (8): 1239–1254. doi:10.1038/s12276-020-0484-z. PMC 8080670. PMID 32801364.
  4. ^ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  5. ^ "Oxford Pharmacy Store Generic Imatinib". oxfordpharmacystore.co.uk. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 2 April 2017. Diakses tanggal 1 April 2017.
  6. ^ Karet GB (August 2019). "How Do Drugs Get Named?". AMA Journal of Ethics. 21 (8): E686 – E696. doi:10.1001/amajethics.2019.686. PMID 31397664. S2CID 199507857.
  7. ^ a b Staff. "The Story of Gleevec". Innovation.org (a project of the Pharmaceutical Research and Manufacturers of America). Diarsipkan dari asli tanggal 21 October 2013.
  8. ^ a b c Dreifus C (2 November 2009). "Researcher Behind the Drug Gleevec". The New York Times. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 14 January 2014. Diakses tanggal 16 February 2020.
  9. ^ Gambacorti-Passerini C (June 2008). "Part I: Milestones in personalised medicine--imatinib". Lancet Oncology. 9 (6): 600. doi:10.1016/S1470-2045(08)70152-9. PMID 18510992. S2CID 41907624.
  10. ^ Druker BJ, Lydon NB (January 2000). "Lessons learned from the development of an abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia". J. Clin. Invest. 105 (1): 3–7. doi:10.1172/JCI9083. PMC 382593. PMID 10619854.
  11. ^ Pippin JJ (2012). "Animal research in medical sciences: Seeking a convergence of science, medicine, and animal law". S. Tex. L. Rev. 54: 469. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 18 September 2017..
  12. ^ Monmaney T (3 December 1999). "A Triumph in the War Against Cancer". Smithsonian. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 17 January 2017. Diakses tanggal 16 January 2017.
  13. ^ Li JJ (2015). Top Drugs: History, Pharmacology, Syntheses. Oxford University Press. hlm. 81. ISBN 978-0-19-936259-2. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 18 September 2017.
  14. ^ Siddhartha M (2010). The Emperor of All Maladies. New York, NY: Scribner. hlm. 436. ISBN 978-1-4391-0795-9.
  15. ^ ""The Miracle Drug"" (PDF). October 2021. Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 3 July 2022. Diakses tanggal 8 April 2023.
  16. ^ "World's Longest Living Gleevec CML Survivor Meets Physician Who Helped Develop the Drug". 22 September 2022. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 4 April 2023. Diakses tanggal 8 April 2023.
  17. ^ "Patient-Doctor Perspectives: Groundbreaking Research in CML". 22 September 2021. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 5 April 2023. Diakses tanggal 8 April 2023.
  18. ^ "'Game-changer' cancer drug celebrates 20 years. Gleevec turned a death sentence into a chronic disease for many". USA Today. 10 May 2021. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 5 April 2023. Diakses tanggal 8 April 2023.
  19. ^ "Offering Hope through Better Treatments and Care". 8 April 2023. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 10 April 2023. Diakses tanggal 8 April 2023.
  20. ^ Novartis press release, 10 May 2001. FDA approves Novartis' unique cancer medication Glivec
  21. ^ Cohen MH, Williams G, Johnson JR, Duan J, Gobburu J, Rahman A, Benson K, Leighton J, Kim SK, Wood R, Rothmann M, Chen G, U KM, Staten AM, Pazdur R (May 2002). "Approval summary for imatinib mesylate capsules in the treatment of chronic myelogenous leukemia". Clinical Cancer Research. 8 (5): 935–942. PMID 12006504. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 19 July 2012. Diakses tanggal 21 October 2013.
  22. ^ Fromer MJ (December 2002). "What's in a Name? Quite a Lot When It Comes to Marketing & Selling New Cancer Drugs". Oncology Times. Diarsipkan dari asli tanggal 21 October 2013.
  23. ^ "Novartis Oncology Changes Trade Name of Investigational Agent Glivec to Gleevec in the United States". Novartis Press Release. 30 April 2001. Diarsipkan dari asli tanggal 21 October 2013.
  24. ^ a b c Templat:US Patent
  25. ^ "Imatinib Patent Family". Espacenet. 1996. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 20 September 2018. Diakses tanggal 23 July 2014.
  26. ^ a b EP 0564409 
  27. ^ "EMEA Scientific Discussion of Glivec" (PDF). European Medicines Agency. 2004. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 5 November 2014.
  28. ^ Note: The Indian patent application, which became the subject of litigation in India that gathered a lot of press, does not appear to be publicly available. However according to documents produced in the course of that litigation Diarsipkan 16 July 2015 di Wayback Machine. (page 27), "The Appellant's application under the PCT was substantially on the same invention as had been made in India."
  29. ^ a b WO 9903854 
  30. ^ Templat:US Patent
  31. ^ a b "Gleevec Gains Simultaneous FDA Approval for Five Rare, Life-Threatening Disorders". Cancer Network. Oncology NEWS International Vol 15 No 11 (dalam bahasa Inggris). 15 (11). 1 November 2006. Diarsipkan dari asli tanggal 10 June 2020. Diakses tanggal 10 June 2020.
  32. ^ a b c "FDA Highlights and Prescribing Information for Gleevec(imatinib mesylate)" (PDF). Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 13 September 2014.
  33. ^ "Leukemia – Chronic Myeloid – CML: Statistics | Cancer.Net". 26 June 2012. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 12 November 2014.
  34. ^ "Cancer Stat Facts: Leukemia – Chronic Myeloid Leukemia (CML)". Cancer.gov. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 1 February 2020. Diakses tanggal 17 April 2020.
  35. ^ "Survival statistics for chronic myeloid leukemia". September 2022. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 13 December 2023. Diakses tanggal 13 December 2023.
  36. ^ Gambacorti-Passerini C, Antolini L, Mahon FX, et al. (March 2011). "Multicenter independent assessment of outcomes in chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib". J. Natl. Cancer Inst. 103 (7): 553–561. doi:10.1093/jnci/djr060. PMID 21422402.
  37. ^ "Prolonged Use of Imatinib in GIST Patients Leads to New FDA Approval". February 2012. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 4 February 2012.
  38. ^ "FDA approves Gleevec for children with acute lymphoblastic leukemia". FDA News Release. US Food and Drug Administration. 25 January 2013. Diarsipkan dari asli tanggal 10 March 2013. Diakses tanggal 3 April 2013.
  39. ^ Yang FC, Ingram DA, Chen S, Zhu Y, Yuan J, Li X, Yang X, Knowles S, Horn W, Li Y, Zhang S, Yang Y, Vakili ST, Yu M, Burns D, Robertson K, Hutchins G, Parada LF, Clapp DW (October 2008). "Nf1-dependent tumors require a microenvironment containing Nf1+/--and c-kit-dependent bone marrow". Cell. 135 (3): 437–48. doi:10.1016/j.cell.2008.08.041. PMC 2788814. PMID 18984156.
  40. ^ "Gleevec NF1 Trial". Nfcure.org. Diarsipkan dari asli tanggal 20 April 2012. Diakses tanggal 3 April 2013.
  41. ^ "GIST in Neurofibromatosis 1". Gistsupport.org. 14 May 2010. Diarsipkan dari asli tanggal 29 March 2013. Diakses tanggal 3 April 2013.
  42. ^ ""Pilot Study of Gleevec/Imatinib Mesylate (STI-571, NSC 716051) in Neurofibromatosis (NF1) Patient With Plexiform Neurofibromas (0908-09)" (Suspended)". Clinicaltrials.gov. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 3 July 2013. Diakses tanggal 3 April 2013.
  43. ^ Kasper B, Gruenwald V, Reichardt P, Bauer S, Rauch G, Limprecht R, Sommer M, Dimitrakopoulou-Strauss A, Pilz L, Haller F, Hohenberger P (May 2017). "Imatinib induces sustained progression arrest in RECIST progressive desmoid tumours: Final results of a phase II study of the German Interdisciplinary Sarcoma Group (GISG)". European Journal of Cancer. 76: 60–67. doi:10.1016/j.ejca.2017.02.001. PMID 28282612. S2CID 3630670.
  44. ^ Mangla A, Agarwal N, Schwartz G (February 2024). "Desmoid Tumors: Current Perspective and Treatment". Current Treatment Options in Oncology. 25 (2): 161–175. doi:10.1007/s11864-024-01177-5. PMC 10873447. PMID 38270798.
  45. ^ "Glivec Tablets – Summary of Product Characteristics (SPC)". electronic Medicines Compendium. Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 1 February 2014.
  46. ^ a b "Gleevec (imatinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 3 January 2014. Diakses tanggal 24 January 2014.
  47. ^ "Imatinib". Macmillan Cancer Support. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 22 November 2012. Diakses tanggal 26 December 2012.
  48. ^ a b Haberfeld H, ed. (2009). Austria-Codex (dalam bahasa German) (Edisi 2009/2010). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. ISBN 978-3-85200-196-8. Pemeliharaan CS1: Bahasa yang tidak diketahui (link)
  49. ^ a b Kerkelä R, Grazette L, Yacobi R, Iliescu C, Patten R, Beahm C, Walters B, Shevtsov S, Pesant S, Clubb FJ, Rosenzweig A, Salomon RN, Van Etten RA, Alroy J, Durand JB, Force T (August 2006). "Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate". Nat. Med. 12 (8): 908–16. doi:10.1038/nm1446. PMID 16862153. S2CID 9385835. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 21 June 2020. Diakses tanggal 16 August 2019.
  50. ^ a b Shima H, Tokuyama M, Tanizawa A, Tono C, Hamamoto K, Muramatsu H, Watanabe A, Hotta N, Ito M, Kurosawa H, Kato K, Tsurusawa M, Horibe K, Shimada H (October 2011). "Distinct impact of imatinib on growth at prepubertal and pubertal ages of children with chronic myeloid leukemia". J. Pediatr. 159 (4): 676–81. doi:10.1016/j.jpeds.2011.03.046. PMID 21592517.
  51. ^ a b Ricci F, De Simone C, Del Regno L, Peris K (December 2016). "Drug-induced hair colour changes". European Journal of Dermatology. 26 (6): 531–536. doi:10.1684/ejd.2016.2844. PMID 27545142.
  52. ^ "Glivec (imatinib)". TGA eBusiness Services. Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd. 21 August 2013. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 12 January 2017. Diakses tanggal 24 January 2014.
  53. ^ Klopp T, ed. (2010). Arzneimittel-Interaktionen (dalam bahasa German) (Edisi 2010/2011). Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Information. ISBN 978-3-85200-207-1. Pemeliharaan CS1: Bahasa yang tidak diketahui (link)
  54. ^ "Drugs and Supplements – Imatinib (Oral Route)". Mayo Clinic. 1 April 2023. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 7 April 2023. Diakses tanggal 7 April 2023.
  55. ^ Takimoto CH, Calvo E (2008). "Principles of oncologic pharmacotherapy". Dalam Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (ed.). Cancer Management: A Multidisciplinary Approach (Edisi 11th). Melville, New York: PRR. Diarsipkan dari asli tanggal 15 May 2009.
  56. ^ Gambacorti-Passerini CB, Gunby RH, Piazza R, Galietta A, Rostagno R, Scapozza L (February 2003). "Molecular mechanisms of resistance to imatinib in Philadelphia-chromosome-positive leukaemias". Lancet Oncol. 4 (2): 75–85. doi:10.1016/S1470-2045(03)00979-3. PMID 12573349.
  57. ^ Hantschel O, Rix U, Superti-Furga G (April 2008). "Target spectrum of the BCR-ABL inhibitors imatinib, nilotinib and dasatinib". Leukemia & Lymphoma. 49 (4): 615–619. doi:10.1080/10428190801896103. PMID 18398720. S2CID 33895941.
  58. ^ Deininger MW, Druker BJ (September 2003). "Specific targeted therapy of chronic myelogenous leukemia with imatinib". Pharmacological Reviews. 55 (3): 401–423. doi:10.1124/pr.55.3.4. PMID 12869662. S2CID 8620208.
  59. ^ Vigneri P, Wang JY (February 2001). "Induction of apoptosis in chronic myelogenous leukemia cells through nuclear entrapment of BCR-ABL tyrosine kinase". Nature Medicine. 7 (2): 228–234. doi:10.1038/84683. PMID 11175855. S2CID 40934433.
  60. ^ a b Weisberg E, Manley PW, Cowan-Jacob SW, Hochhaus A, Griffin JD (May 2007). "Second generation inhibitors of BCR-ABL for the treatment of imatinib-resistant chronic myeloid leukaemia". Nature Reviews Cancer. 7 (5): 345–56. doi:10.1038/nrc2126. PMID 17457302. S2CID 20640317.
  61. ^ Scheinfeld N, Schienfeld N (February 2006). "A comprehensive review of imatinib mesylate (Gleevec) for dermatological diseases". J Drugs Dermatol. 5 (2): 117–22. PMID 16485879.
  62. ^ Abboud C, Berman E, Cohen A, Cortes J, DeAngelo D, Deininger M, et al. (Experts in Chronic Myeloid Leukemia) (May 2013). "The price of drugs for chronic myeloid leukemia (CML) is a reflection of the unsustainable prices of cancer drugs: from the perspective of a large group of CML experts". Blood. 121 (22): 4439–4442. doi:10.1182/blood-2013-03-490003. hdl:10281/222941. PMC 4190613. PMID 23620577. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 26 March 2014.
  63. ^ Pollack A (25 April 2013). "Doctors Denounce Cancer Drug Prices of $100,000 a Year". The New York Times. Diarsipkan dari asli tanggal 21 February 2017. Diakses tanggal 16 February 2020.
  64. ^ Schiffer CA (July 2007). "BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors for chronic myelogenous leukemia". The New England Journal of Medicine. 357 (3): 258–265. doi:10.1056/NEJMct071828. PMID 17634461.
  65. ^ Pollack A (14 April 2009). "As Pills Treat Cancer, Insurance Lags Behind". The New York Times. Diarsipkan dari asli tanggal 2 November 2014. Diakses tanggal 16 February 2020.
  66. ^ Brody JE (18 January 2010). "Living With a Formerly Fatal Blood Cancer". The New York Times. Diarsipkan dari asli tanggal 9 February 2017. Diakses tanggal 16 February 2020.
  67. ^ Rosenthal E (22 June 2018). "Why Competition Won't Bring Down Drug Prices". The New York Times. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 29 February 2020. Diakses tanggal 16 February 2020.
  68. ^ "This drug is defying a rare form of leukemia – and it keeps getting pricier". The Washington Post. 9 March 2016. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 10 March 2016. Diakses tanggal 10 March 2016.
  69. ^ Yin W, Penrod JR, Maclean R, Lakdawalla DN, Philipson T (November 2012). "Value of survival gains in chronic myeloid leukemia". Am J Manag Care. 18 (11 Suppl): S257–64. PMID 23327457. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 24 July 2015.
  70. ^ Patented Medicine Review Board. "Report on New Patented Drugs – Gleevec". Canada. Diarsipkan dari asli tanggal 6 July 2011.
  71. ^ "pharmacychecker.com". pharmacychecker.com. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 2 February 2014. Diakses tanggal 3 April 2013.
  72. ^ Harris G, Thomas K (1 April 2013). "Low-Cost Drugs in Poor Nations Get a Lift in Indian Court". The New York Times. Diarsipkan dari asli tanggal 20 December 2014. Diakses tanggal 16 February 2020.
  73. ^ "The Novartis Patent Case: The Full Supreme Court Ruling". The New York Times. 1 April 2013. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 30 September 2019. Diakses tanggal 16 February 2020.
  74. ^ Note: The Indian patent application No.1602/MAS/1998 does not appear to be publicly available. However according to the decision of the IPAB on 26 June 2009 Diarsipkan 16 July 2015 di Wayback Machine. (page 27) discussed below, "The Appellant's application under the PCT was substantially on the same invention as had been made in India."
  75. ^ Staff, European Medicines Agency, 2004. EMEA Scientific Discussion of Glivec Diarsipkan 5 November 2014 di Wayback Machine.
  76. ^ Indian Supreme Court Decision Diarsipkan 6 July 2013 di Wayback Machine. paragraphs 5–6
  77. ^ Novartis v UoI, para 8–9 Diarsipkan 6 July 2013 di Wayback Machine.
  78. ^ a b Basheer S (11 March 2006). "First Mailbox Opposition (Gleevec) Decided in India". Spicy IP. Diarsipkan dari asli tanggal 21 October 2013.
  79. ^ Krishna RJ, Whalen J (1 April 2013). "Novartis Loses Glivec Patent Battle in India". Wall Street Journal. Diarsipkan dari asli tanggal 29 May 2016.
  80. ^ "Intellectual Property Appellate Board decision". 26 June 2009. hlm. 149. Diarsipkan dari asli tanggal 16 July 2015.
  81. ^ "W.P. No.24759 of 2006". The High Courst of Judicature at Madras. 6 August 2007. Diarsipkan dari asli tanggal 20 October 2013.
  82. ^ "Supreme Court rejects bid by Novartis to patent Glivec". Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 17 December 2013.
  83. ^ Droogendijk HJ, Kluin-Nelemans HJ, van Doormaal JJ, Oranje AP, van de Loosdrecht AA, van Daele PL (July 2006). "Imatinib mesylate in the treatment of systemic mastocytosis: a phase II trial". Cancer. 107 (2): 345–51. doi:10.1002/cncr.21996. PMID 16779792. S2CID 41124956.
  84. ^ Tapper EB, Knowles D, Heffron T, Lawrence EC, Csete M (June 2009). "Portopulmonary hypertension: imatinib as a novel treatment and the Emory experience with this condition". Transplantation Proceedings. 41 (5): 1969–1971. doi:10.1016/j.transproceed.2009.02.100. PMID 19545770.
  85. ^ Frost AE, Barst RJ, Hoeper MM, Chang HJ, Frantz RP, Fukumoto Y, Galié N, Hassoun PM, Klose H, Matsubara H, Morrell NW, Peacock AJ, Pfeifer M, Simonneau G, Tapson VF, Torres F, Dario Vizza C, Lawrence D, Yang W, Felser JM, Quinn DA, Ghofrani HA (November 2015). "Long-term safety and efficacy of imatinib in pulmonary arterial hypertension". The Journal of Heart and Lung Transplantation. 34 (11): 1366–1375. doi:10.1016/j.healun.2015.05.025. hdl:11573/901480. PMID 26210752.
  86. ^ Boucher P, Gotthardt M, Li WP, Anderson RG, Herz J (April 2003). "LRP: role in vascular wall integrity and protection from atherosclerosis". Science. 300 (5617): 329–32. Bibcode:2003Sci...300..329B. doi:10.1126/science.1082095. PMID 12690199. S2CID 2070128.
  87. ^ Lassila M, Allen TJ, Cao Z, Thallas V, Jandeleit-Dahm KA, Candido R, Cooper ME (May 2004). "Imatinib attenuates diabetes-associated atherosclerosis". Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24 (5): 935–42. doi:10.1161/01.ATV.0000124105.39900.db. PMID 14988091.
  88. ^ Reeves PM, Bommarius B, Lebeis S, McNulty S, Christensen J, Swimm A, Chahroudi A, Chavan R, Feinberg MB, Veach D, Bornmann W, Sherman M, Kalman D (July 2005). "Disabling poxvirus pathogenesis by inhibition of Abl-family tyrosine kinases". Nat. Med. 11 (7): 731–9. doi:10.1038/nm1265. PMID 15980865. S2CID 28325503.
  89. ^ He G, Luo W, Li P, Remmers C, Netzer WJ, Hendrick J, Bettayeb K, Flajolet M, Gorelick F, Wennogle LP, Greengard P (September 2010). "Gamma-secretase activating protein is a therapeutic target for Alzheimer's disease". Nature. 467 (7311): 95–8. Bibcode:2010Natur.467...95H. doi:10.1038/nature09325. PMC 2936959. PMID 20811458.
  90. ^ "Alzheimer's may start in liver – Health – Alzheimer's Disease". NBC News. 8 March 2011. Diakses tanggal 6 January 2013.[pranala nonaktif]
  91. ^ Holmes C, Boche D, Wilkinson D, Yadegarfar G, Hopkins V, Bayer A, Jones RW, Bullock R, Love S, Neal JW, Zotova E, Nicoll JA (July 2008). "Long-term effects of Abeta42 immunisation in Alzheimer's disease: follow-up of a randomised, placebo-controlled phase I trial". Lancet. 372 (9634): 216–23. doi:10.1016/S0140-6736(08)61075-2. PMID 18640458. S2CID 18340153.
  92. ^ "Eliminating Morphine Tolerance – Reformulated Imatinib". Medical News Today. London: MediLexicon International Ltd. 23 February 2012. Diarsipkan dari asli tanggal 29 March 2013.
  93. ^ Kasper B, Baumgarten C, Garcia J, Bonvalot S, Haas R, Haller F, Hohenberger P, Penel N, Messiou C, van der Graaf WT, Gronchi A (October 2017). "An update on the management of sporadic desmoid-type fibromatosis: a European Consensus Initiative between Sarcoma PAtients EuroNet (SPAEN) and European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)/Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG)". Annals of Oncology. 28 (10): 2399–2408. doi:10.1093/annonc/mdx323. PMC 5834048. PMID 28961825.

Pranala luar
Index: pl ar de en es fr it arz nl ja pt ceb sv uk vi war zh ru af ast az bg zh-min-nan bn be ca cs cy da et el eo eu fa gl ko hi hr id he ka la lv lt hu mk ms min no nn ce uz kk ro simple sk sl sr sh fi ta tt th tg azb tr ur zh-yue hy my ace als am an hyw ban bjn map-bms ba be-tarask bcl bpy bar bs br cv nv eml hif fo fy ga gd gu hak ha hsb io ig ilo ia ie os is jv kn ht ku ckb ky mrj lb lij li lmo mai mg ml zh-classical mr xmf mzn cdo mn nap new ne frr oc mhr or as pa pnb ps pms nds crh qu sa sah sco sq scn si sd szl su sw tl shn te bug vec vo wa wuu yi yo diq bat-smg zu lad kbd ang smn ab roa-rup frp arc gn av ay bh bi bo bxr cbk-zam co za dag ary se pdc dv dsb myv ext fur gv gag inh ki glk gan guw xal haw rw kbp pam csb kw km kv koi kg gom ks gcr lo lbe ltg lez nia ln jbo lg mt mi tw mwl mdf mnw nqo fj nah na nds-nl nrm nov om pi pag pap pfl pcd krc kaa ksh rm rue sm sat sc trv stq nso sn cu so srn kab roa-tara tet tpi to chr tum tk tyv udm ug vep fiu-vro vls wo xh zea ty ak bm ch ny ee ff got iu ik kl mad cr pih ami pwn pnt dz rmy rn sg st tn ss ti din chy ts kcg ve
Prefix: a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Portal di Ensiklopedia Dunia

Portal : Agama
Agama
Portal : Bahasa
Bahasa
Portal : Biografi
Biografi
Portal : Budaya
Budaya
Portal : Ekonomi
Ekonomi
Portal : Elektronika
Elektronika
Portal : Film
Film
Portal : Filsafat
Filsafat
Portal : Geografi
Geografi
Portal : Indonesia
Indonesia
Portal : Ilmu
Ilmu
Portal : Lingkungan
Lingkungan
Portal : Masyarakat
Masyarakat
Portal : Matematika
Matematika
Portal : Militer
Militer
Portal : Mitologi
Mitologi
Portal : Musik
Musik
Portal : Olahraga
Olahraga
Portal : Pendidikan
Pendidikan
Portal : Politik
Politik
Portal : Sastra
Sastra
Portal : Sejarah
Sejarah
Portal : Seni
Seni
Portal : Teknologi
Teknologi
Kembali kehalaman sebelumnya