Đây là xa lộ liên tiểu bang không-chính yếu dài thứ hai (xa lộ không có mã số cuối là 0 hay 5).
Xa lộ Liên tiểu bang 81 phần lớn đi theo dấu của các con đường mòn do thú vật di cư, người bản thổ Mỹ và dân định cư xưa tạo ra ở bên dưới chiều dài của Dãy núi Appalachia. Nó cũng đi theo một hành lang chính di chuyển quân sự thời Nội chiến Hoa Kỳ. Các đường mòn này và đường lộ này sau đó tiến hóa thành Quốc lộ Hoa Kỳ 1. Xa lộ Liên tiểu bang 81 chạy song song phần lớn con đường cũ của Quốc lộ 1.[2] Vì phần lớn là nông thôn nên nó được dùng như hành lang xa lộ cho xe tải, thông thường như đường tránh phía đông của Xa lộ Liên tiểu bang 95.
Liên minh Hành lang Xa lộ Liên tiểu bang 81, một liên minh gồm sáu tiểu bang, được tổ chức để giám sát các vấn đề dọc trên Xa lộ Liên tiểu bang 81, thí dụ như ô nhiễm không khí và lưu lượng xe tải. Tính đến ngày 15 tháng 10 năm 2008, ủy ban này đã họp hai lần.[3][4]
Tiểu bang Virginia đề xuất mở rộng toàn đoạn đường của I-81 đi qua địa phận của mình lên ít nhất là 3 hoặc 4 làn mỗi chiều để phục vụ sự gia tăng giao thông bằng xe tải và cũng đề xưất việc thu phí đối với xe không phải xe cá nhân hay xe không chở khách. Một số đoạn đường mới của I-81 trong tiểu bang Virginia có thể hoàn toàn tách biệt giữa xe cá nhân, hay chở khách với xe tải.[5]
West Virginia và Maryland
Xa lộ Liên tiểu bang 81 đi vào vùng cán chảo phía đông của tiểu bang Tây Virginia, phục vụ thành phố Martinsburg. Sau đó nó đi vào tiểu bang Maryland tại một trong những điểm hẹp nhất của nó, đi qua thành phố Hagerstown là nơi nó giao cắt với một số lớn các xa lộ khác.
Pennsylvania
Xa lộ Liên tiểu bang 81 hình thành một hành lang xa lộ bắc–nam chính yếu đi qua tiểu bang Pennsylvania, phục vụ các đô thị tự quản Chambersburg và Carlisle là nơi nó gặp Xa lộ thu phí Pennsylvania (I-76) nhưng không trực tiếp liên đổi đường với xa lộ thu phí (người lái xe phải dùng Quốc lộ Hoa Kỳ 11 để kết nối). Quanh thu phủ tiểu bang là Harrisburg, xa lộ hình thành đoạn đông bắc của Xa lộ vành đai Thủ phủ của tiểu bang Pennsylvania. Sau đó xa lộ đi hướng đông bắc về Thung lũng Wyoming, nơi nó phục vụ các thành phố Wilkes-Barre và Scranton, sau đó đi hướng bắc qua vùng Dãy núi Endless về phía ranh giới tiểu bang.
Xa lộ Liên tiểu bang 77 tại Wytheville, VA. Chúng trùng nhau khoảng 10 dặm (16 km), và đi theo hướng ngược nhau (đây là một đoạn trùng ngược chiều nơi I-81 chiều hướng bắc trùng với I-77 đi chiều hướng nam và ngược lại).
I-781 - Pamelia, New York: Sẽ trở thành một xa lộ nhánh ngắn đi đến căn cứ Lục quân Hoa Kỳ, Doanh trại Drum. Ước tính sẽ được hoàn thành vào giữa năm 2012.
.svg){kind=small}
.svg){kind=small}
.svg){kind=small}
.svg){kind=small}
.svg){kind=small}
.svg){kind=small}
.svg){kind=small}
