I-76 bắt đầu tại đường dẫn từ I-71 đi hướng bắc; nó nhập với Quốc lộ Hoa Kỳ 224 tại dặm 0,61. Sau khi đi qua Quận Medina nông thôn, I-76 vào Quận Summit và chẳng bao lâu sau đó băng ngang Xa lộ Tiểu bang 21 (cựu Quốc lộ Hoa Kỳ 21), trước đây là xa lộ bắc-nam chính đi qua khu vực này cho đến bị thay thế bởi Xa lộ Liên tiểu bang 77. Sau đó, I-76 đi qua Barberton và vào Akron; đoạn đường này từng được xây như là Quốc lộ Hoa Kỳ 224.
Ngay sau khi vào Akron, I-76 ra khỏi xa lộ cao tốc chính lúc đó vẫn tiếp tục như Xa lộ Liên tiểu bang 277. I-76 đi vào Xa lộ cao tốc Kenmore ngắn. Quốc lộ Hoa Kỳ 224 cũng rời I-76 tại đó và tiếp tục đi về hướng đông như con lộ bình thường sau khi I-277 kết thúc tại Xa lộ Liên tiểu bang 77. Chẳng bao lâu sau khi hướng lên phía bắc từ nút giao thông lập thể của I-277, I-76 gặp lại I-77 và lại quay về hướng đông, nhập vào I-77 chiều đi hướng nam qua phố chính thành phố Akron trên Xa lộ cao tốc West. Một nút giao thông bán lập thể tạo lối đi đến Xa lộ Tiểu bang 59 và rồi sau đó I-76 băng qua Nút giao thông lập thể Trung tâm là nơi I-77 đi về phía nam và Xa lộ Tiểu bang 8 bắt đầu đi lên hướng bắc; I-76 đổi đường từ Xa lộ cao tốc West đến Xa lộ cao tốc East.
Rời khu vực Akron, I-76 lần nữa đi qua các vùng nông thôn, băng qua Quận Portage và vào Quận Mahoning. Ở phía tây Youngstown, xa lộ cao tốc băng Xa lộ thu phí Ohio. I-76 chính thức chuyển đường vào xa lộ thu phí này sau khi đi qua một cầu vượt bên trên. Điều này tương tự xảy ra đối với Xa lộ Liên tiểu bang 80 (chiều hướng đông đi đến Youngstown và chiều đi hướng tây nằm trên Xa lộ thu phí).
Nút giao thông lập thể cuối cùng, trước Cầu Walt Whitman bắt qua Sông Delaware vào trong tiểu bang New Jersey, là với Xa lộ Liên tiểu bang 95. Một số đường dẫn có đèn giao thông vì các đường dẫn đến I-95 được tái chỉnh sửa thành nút giao thông hiện tại khi I-95 được xây dựng. Trạm thu phí cầu nằm ở phía tây chỗ hai xa lộ giao cắt nhau.
New Jersey
Cầu Walt Whitman
Ngay sau khi qua Sông Delaware bằng Cầu Walt Whitman, I-76 quay về hướng nam và trở thành Xa lộ cao tốc North-South mang theo Xa lộ Liên tiểu bang 676 về hướng bắc đến phố chính thành phố Camden; xa lộ nối không biển dấu 76C chạy về hướng đông đến Quốc lộ Hoa Kỳ 130 và Xa lộ 168. Số lối ra tại New Jersey là theo chiều ngược lại từ đông sang tây.
Từ nút giao thông lập thể với I-676 đến điểm cuối phía đông, ban đầu I-76 có các làn xe cao tốc và địa phương (có phân cách giữa cao tốc và địa phương) trong cả hai chiều nhưng dải phân cách chiều đi hướng đông kể từ đó bị dẹp bỏ, và hiện nay chỉ có dải phân cách cho chiều đi hướng tây mà thôi. Tuy nhiên, dải phân cách các làn xe đi chiều hướng tây cũng có thể bị dẹp bỏ trong tương lại vì có các kế hoạch tái xây dựng Nút giao thông I-295, I-76, và xa lộ 42. I-76 kết thúc tại nút giao thông lập thể với Xa lộ Liên tiểu bang 295 trên ranh giới thị trấn Mount Ephraim/Bellmawr là nơi các làn xe địa phương và cao tốc tách biệt bắt đầu theo chiều đi hướng tây. Xa lộ 42 tiếp tục hướng nam trên Xa lộ cao tốc North-South, đi vào trong Xa lộ cao tốc Atlantic City đến Atlantic City.
