Rời Albuquerque đi lên phía bắc, I-25 đi quanh co về hướng đông bắc khi nó đến Santa Fe.[11] Tiếp tục đi về hướng bắc tại Santa Fe, I-25 đi về hướng đông nam khoảng 45 dặm (72 km) và lại quay lên hướng bắc tại Blanchard để đi lên Las Vegas.[12] Xa lộ vẫn giữ hướng bắc và đông bắc khi nó rời New Mexico qua đèo Raton và vào tiểu bang Colorado.
Colorado
Xa lộ Liên tiểu bang 25 có nhiều biệt danh khi đi qua các thành phố lớn hơn của tiểu bang. Tại Denver nó được gọi là Xa lộ Valley khi nó đi song song với dòng chảy của sông South Platte chảy qua khu vực phố trung tâm và thường dìm sâu dưới mặt đất. Đoạn trong Quận El Paso có tên là Xa lộ Ronald Reagan, và đoạn qua Pueblo được gọi là Xa lộ Tưởng niệm John F. Kennedy.
I-25 băng qua Palmer Divide (đường phân thủy) giữa hai thành phố Denver và Colorado Springs, cung cấp một số cảnh quang đầy màu sắc nhất của Rặng Thạch Sơn và các ngọn đồi của nó. Gió giật và gió mạnh trên đoạn đường này (đặc biệt trên Đồi Monument) có tiếng là nguy hiểm cho giao thông trong những tháng mùa đông.
Đoạn đường I-25 giữa ranh giới phía bắc Quận Pueblo, Colorado và đường ranh giới tiểu bang với New Mexico được đặt tên là "Xa lộ Tưởng niệm John F. Kennedy" để vinh danh tổng thống Kennedy vì sự ủng hộ phát triển nguồn nước trong thung lũng sông Arkansas.
Wyoming
I-25 vào tiểu bang Wyoming khoảng 8 dặm (13 km) ở phía nam thành phố thủ phủ của tiểu bang là Cheyenne. Sau khi đi qua Cheyenne, Xa lộ Liên tiểu bang 25 tiếp tục về hướng bắc đến Douglas, Wyoming, đi qua nhiều cao nguyên và các đường sắt. Thông thường các chuyến xe lửa nhiều toa có thể được nhìn thấy di chuyển chậm chạp dọc theo xa lộ này. Quanh thành phố Douglas, xa lộ này uốn quanh về hướng tây đến Casper. Sau khi đi qua Casper, I-25 quay về hướng bắc và đi xa lên tận Buffalo, Wyoming là nơi nó giao cắt với Xa lộ Liên tiểu bang 90. Khi đó, Xa lộ Liên tiểu bang 90 cung cấp đường kết nối đến tiểu bang Montana.