Одна з найдавніших вулиць Києва. Відома з середини XV століття під назвою Гнила (була розташована під горою, звідки витікали численні струмки і де скупчувалася дощова і тала вода). У XVI–XVII століттях тут розташовувалася вірменська колонія з церквою Різдва Богородиці (згоріла у 1651 році). Під сучасною назвою вулиця відома з XVIII століття, від збудованої(1685) на ній Покровської церкви (тепер Покровька вулиця, 7). Однак на плані міста 1803 року позначена як Різдвяна.
В ті часи і аж до пожежі 1811 року була головною вулицею Подолу, тому на початок XIX століття була забудована виключно мурованими будинками, що й врятувало вулицю під час пожежі. Відтак Покровська вулиця — одна з небагатьох вулиць Подолу, що зберегли свою прадавню, дугоподібну конфігурацію, даючи уявлення про загальний вигляд вулиць Подолу до початку XIX століття, оскільки після пожежі у наново відбудованому Подолі було майже скрізь прокладено прямі, «лінійні» вулиці.
З 1955 року — вулиця Академіка Зелінського, на честь вченого-хіміка Миколи Зелінського[1][2]. Історичну назву вулиці було повернуто 1990 року[3].