Вулиця відома з другої половини XVIII століття, хоча дорогу з міста на оболонські пасовища, обрисом подібну до Межигірської вулиці, можна знайти і на значно давніших за ті часи мапах[1]. Мала назву Костянтинівська. Назву Межигірська вулиця отримала 1869 року[2]. З 1919 року — вулиця Переця[3][4], на честь єврейського письменника Іцхака Переца. Сучасну назву відновлено 1944 року[5].
Від свого початку й до кінця лежить на рівній місцевості (Поділля, але, щиро кажучи, за Валами починалась місцевість Плоська слобода або Плоське), тому може здивувати назва «Межигірська». Пояснення знаходимо в існуванні козацького подвір'я (за призначенням, на зразок Гостиного двору), яке належало дуже впливовому Межигірському монастирю.
До 30-х років ХХ століття існував Воскресенський храм (знаходився на розі Межигірської та Спаської вулиць; знищений), до парафії якого належали мешканці вулиці.
Вулиця виразно ділиться на дві частини. Перша — власне подільська поблизу Контрактової площі, там жили заможні міщани. Друга — за Валами, її складали робітники, так званий пролетаріат. Це сильно позначилось на архітектурі району. Тепер плосківська частина вулиці має сучаснішу забудову (сталінки, хрущовки, будинки 1990-х років), ніж перша, яка в цілому зберегла вигляд XIX століття, з чим власне асоціюється Поділ.
2/1 — Будинок клубу «Харчовик» (1931–1933), нині Палац культури «Славутич»[с 2].
3/7 — Будинок прибутковий М. О. Балабухи (1897, 1910), в якому мешкали скульптор Федір Балавенський; журналіст Михайло Кольцов; містився Молитовний будинок учасників російсько-японської війни[с 3].
