Агматин

Агматин, також відомий як 4-амінобутилгуанідин, — хімічна речовина, яка природним чином створена з амінокислоти аргініну.

Було показано, що агматин чинить модуляторну дію на численні молекулярні мішені, зокрема: системи нейромедіаторів, іонні канали, синтез оксиду азоту (NO) і метаболізм поліамінів, і це забезпечує основу для подальших досліджень потенційних застосувань. Виявлено, агматин присутній в тілі ссавців, а серед продуктів харчування агмантину відносно багато в ферментованих продуктах[1] та проростках деяких рослин.[2]

Був відкритий у 1910 році Альбрехтом Косселем.[3][4]

Історія

Термін агматин походить від суфікса A- (для аміно-) + g- (від гуанідину) + -ma- (від птомаїну) + -in (німецька)/-ine (англійська) зі вставкою -t-, ймовірно, для евфонії.[5] Через рік після відкриття було виявлено, що агматин може посилити кровообіг у кроликів[6]; однак фізіологічна релевантність цих результатів була поставлена під сумнів, враховуючи необхідні високі концентрації (високий діапазон мкМ).[7] У 1920-х роках дослідники в клініці діабету Оскара Мінковського[en] показали, що агматин може мати легкий гіпоглікемічний ефект.[8] У 1994 році було виявлено ендогенний синтез агматину у ссавців.[9]

Метаболічні шляхи

Метаболічні шляхи агматину

 Біосинтез агматину шляхом декарбоксилювання аргініну має хороші можливості для конкуренції з основними аргінін-залежними шляхами, а саме: метаболізмом азоту (цикл сечовини) та синтезом поліаміну та оксиду азоту (NO) (див. ілюстрацію «Метаболічні шляхи агматину»). Деградація агматину відбувається головним чином шляхом гідролізу, який каталізується агматиназою до сечовини та путресцину, попередника діаміну в біосинтезі поліаміну. Альтернативним шляхом, головним чином у периферичних тканинах, є каталізоване діаміноксидазою окислення до агматин-альдегіду, який, своєю чергою, перетворюється альдегіддегідрогеназою в гуанідинобутират і виділяється нирками.

Механізми дії

Агмантин привернув значну увагу в галузях фізіології, біохімії та медицини через його багатогранний вплив на здоров'я людини. Розуміння механізмів дії, що лежать в основі фізіологічного впливу агмантину, має вирішальне значення для розкриття його потенціалу як терапевтичного засобу при різних захворюваннях. У цьому розділі розглядаються складні шляхи, через які агмантин впливає на фізіологію людини, охоплюючи його роль у передачі сигналів оксиду азоту, модуляції рецепторів N-метил-D-аспартату (NMDA), протизапальну дію, чутливість до інсуліну, клітинну передачу сигналів, окислювальну дію. стрес, ендокринна система.

Було виявлено, що агматин здійснює модулюючу дію прямо чи опосередковано на кілька ключових молекулярних мішеней, що лежать в основі механізмів клітинного контролю, які мають кардинальне значення для здоров'я чи в механізмах розвитку хвороб. Вважається, що він здатний надавати свої модулюючі дії одночасно на кілька цілей.[4]

Наступний план вказує на категорії механізмів впливу агмантину та ідентифікує їхні молекулярні мішені:

  • Рецептори нейромедіаторів та рецепторні іонофори. Нікотиновий, імідазоліновий I1 і I2, α2-адренергічний (немає внутрішньої активності — ні агоніст, ні антагоніст), глутаматний NMDAr і серотоніновий рецептори 5-HT2A і 5HT-3. Було продемонстровано нейропротекторну дію агмантину через модуляцію рецептора NMDA, що проливає світло на його потенціал при неврологічних розладах.[10][11][12][13]
  • Іонні канали, включаючи: чутливі до АТФ K+ канали, напругозалежні Ca 2+ канали та кислоточутливі іонні канали (ASIC).
  • Мембранні транспортери[en]. Специфічно-селективні сайти поглинання агматину, транспортери органічних катіонів (переважно підтип OCT2), екстранейрональні моноамінні транспортери (ENT), поліамінні транспортери та мітохондріальна система специфічного селективного транспорту агматину.
  • Модуляція синтезу оксиду азоту (NO). Повідомляється як про диференціальне інгібування, так і про активацію ізоформ NO-синтази (NOS).[14][15] Було показано, що агмантин модулює передачу сигналів оксиду азоту (NO) шляхом взаємодії з ферментами синтази оксиду азоту (NOS), впливаючи на функцію судин і регуляцію артеріального тиску та кровопостачання тканин.[16][10]
  • Метаболізм поліамінів. Агматин є попередником синтезу поліаміну, конкурентним інгібітором транспорту поліаміну, індуктором спермідин/спермінацетилтрансферази (SSAT) та індуктором антизиму.
  • АДФ-рибозилювання білків. Інгібування АДФ-рибозилювання білка аргініну.
  • Матричні металопротеази (ММР). Непряме пригнічення ферментів MMP 2 і 9.
  • Розширене утворення кінцевого продукту глікації (AGE). Пряма блокада утворення AGEs.
  • НАДФН-оксидаза . Активація ферменту, що призводить до виробництва H 2 O 2.[17]

Фармакокінетика

Агматин присутній у невеликих кількостях у харчових продуктах рослинного, тваринного та рибного походження, а виробництво кишковою мікробіотою є додатковим джерелом агматину. Оральний агматин всмоктується зі шлунково-кишкового тракту і легко розподіляється по всьому організму.[18] Швидке виведення з органів, не пов'язаних із головним мозком, проковтнутого (неметаболізованого) агматину нирками вказує на період напіввиведення з крові приблизно 2 години.[19] Крім того, агматин є нейромодулятором[en], тобто це речовина, яка модулює хімічну передачу інформації між нервовими клітинами, ланцюгами, ансамблями та мережами.[4]

Дослідження

Було запропоновано ряд потенційних медичних застосувань агматину.[20]

Серцево-судинні

Агматин викликає легке зниження частоти серцевих скорочень і артеріального тиску, ймовірно, шляхом активації як центральної, так і периферичної систем контролю за допомогою модуляції кількох його молекулярних мішеней, включаючи: підтипи імідазолінових рецепторів, вивільнення норадреналіну та виробництво NO.[21]

Регуляція глюкози

Гіпоглікемічний ефект агматину є результатом одночасної модуляції кількох молекулярних механізмів, залучених до регуляції рівня глюкози в крові.[4]

Функції нирок

Показано, що агматин підвищує швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) і має нефропротекторний ефект.[22]

Нейротрансмісія

Агматин розглядається як нейромедиатор та нейромодулятор. Він синтезується в мозку, зберігається в синаптичних везикулах, накопичується шляхом поглинання, вивільняється шляхом деполяризації мембрани та інактивується агматиназою. Агматин зв'язується з сайтами зв'язування α2-адренергічного рецептора та імідазолінового рецептора, а також блокує NMDA-рецептори та інші канали, керовані катіонним лігандом. Однак, попри те, що агматин зв'язується з α2-адренорецепторами, він не чинить ні агоністичної, ні антагоністичної дії на ці рецептори, не маючи жодної внутрішньої активності.[23][24]

За винятком ідентифікації специфічних («власних») постсинаптичних рецепторів, агматин насправді відповідає критеріям Генрі Дейла для нейромедіатора і, отже, вважається нейромодулятором і котрансмітером. Існування теоретичних нейронних систем, опосередкованих агматинергією, ще не було продемонстровано, хоча існування таких рецепторів мається на увазі через їх значущість у посередництві як центральної, так і периферичної нервової системи.[4] Дослідження специфічних для агматину рецепторів і шляхів передачі тривають.

Завдяки своїй здатності проходити через відкриті катіонні канали, агматин також використовувався як сурогатний показник інтегрованого іонного потоку в нервову тканину після стимуляції.[25] Коли нервова тканина інкубується в агматині та застосовується зовнішній стимул, лише клітини з відкритими каналами будуть заповнені агматином, що дозволяє визначити, які клітини чутливі до цих стимулів, і ступінь, до якої вони відкрили свої катіонні канали під час періоду стимуляції.

Аналгезія

Системне введення агматину може посилити опіоїдну аналгезію та запобігти толерантності до хронічного купування болі морфіном у лабораторних гризунів. З того часу сукупні докази показують, що агматин пригнічує опіоїдну залежність і рецидив у кількох видів тварин.[26]

Досліджується його аналгезуючий ефект при нейропатичних болях.[27]

Див. також

Додаткова література

  • Wilcox, G.; Fiska, A.; Haugan, F.; Svendsen, F.; Rygh, L.; Tjolsen, A.; Hole, K. (2004). Central sensitization: The endogenous NMDA antagonist and NOS inhibitor agmatine inhibits spinal long term potentiation (LTP). The Journal of Pain. 5 (3): S19. doi:10.1016/j.jpain.2004.02.041.
  • Molderings, Gerhard J.; Haenisch, Britta (1 березня 2012). Agmatine (decarboxylated l-arginine): Physiological role and therapeutic potential. Pharmacology & Therapeutics 133 (3). doi:10.1016/j.pharmthera.2011.12.005.

Примітки

  1. ↑ Galgano F, Caruso M, Condelli N, Favati F (7 червня 2012). Focused review: agmatine in fermented foods. Frontiers in Microbiology. 3: 199. doi:10.3389/fmicb.2012.00199. PMC 3369198. PMID 22701114.
  2. ↑ Kralj Cigić, Irena; Rupnik, Sašo; Rijavec, Tjaša; Poklar Ulrih, Nataša; Cigić, Blaž (2020-05). Accumulation of Agmatine, Spermidine, and Spermine in Sprouts and Microgreens of Alfalfa, Fenugreek, Lentil, and Daikon Radish. Foods (англ.). Т. 9, № 5. с. 547. doi:10.3390/foods9050547. ISSN 2304-8158. PMC 7278799. PMID 32369919. Процитовано 11 жовтня 2023.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання) Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  3. ↑ Kossel A (1910). Über das Agmatin. Zeitschrift für Physiologische Chemie (нім.). 66 (3): 257—261. doi:10.1515/bchm2.1910.66.3.257.
  4. ↑ а б в г д Piletz, John E.; Aricioglu, Feyza; Cheng, Juei-Tang; Fairbanks, Carolyn A.; Gilad, Varda H.; Haenisch, Britta; Halaris, Angelos; Hong, Samin; Lee, Jong Eun (1 вересня 2013). Agmatine: clinical applications after 100 years in translation. Drug Discovery Today. Т. 18, № 17. с. 880—893. doi:10.1016/j.drudis.2013.05.017. ISSN 1359-6446. Процитовано 11 жовтня 2023.
  5. ↑ agmantine, Оксфордський словник англійської мови (вид. 3-тє), Oxford University Press, Вересень 2005 (Необхідна підписка або членство в публічній бібліотеці Сполученого Королівства .)
  6. ↑ Engeland R, Kutscher F (1910). Ueber eine zweite wirksame Secale-base. Z Physiol Chem (нім.). 57: 49—65. doi:10.1515/bchm2.1908.57.1-2.49.
  7. ↑ Dale HH, Laidlaw PP (October 1911). Further observations on the action of beta-iminazolylethylamine. The Journal of Physiology. 43 (2): 182—95. doi:10.1113/jphysiol.1911.sp001464. PMC 1512691. PMID 16993089.
  8. ↑ Frank E, Nothmann M, Wagner A (1926). über Synthetisch Dargestellte Körper mit Insulinartiger Wirkung Auf den Normalen und Diabetischen Organismus. Klinische Wochenschrift (нім.). 5 (45): 2100—2107. doi:10.1007/BF01736560.
  9. ↑ Li G, Regunathan S, Barrow CJ, Eshraghi J, Cooper R, Reis DJ (February 1994). Agmatine: an endogenous clonidine-displacing substance in the brain. Science. 263 (5149): 966—9. Bibcode:1994Sci...263..966L. doi:10.1126/science.7906055. PMID 7906055.
  10. ↑ а б Xu, Weilin; Gao, Liansheng; Li, Tao; Shao, Anwen; Zhang, Jianmin. Neuroprotective Role of Agmatine in Neurological Diseases. Current Neuropharmacology (англ.). Т. 16, № 9. с. 1296—1305. doi:10.2174/1570159x15666170808120633. PMC 6251039. PMID 28786346. Процитовано 11 жовтня 2023.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання)
  11. ↑ Kotagale, Nandkishor Ramdas; Taksande, Brijesh Gulabrao; Inamdar, Nazma Najirahmad (1 липня 2019). Neuroprotective offerings by agmatine. NeuroToxicology. Т. 73. с. 228—245. doi:10.1016/j.neuro.2019.05.001. ISSN 0161-813X. Процитовано 11 жовтня 2023.
  12. ↑ Clements, Benjamin M.; Peterson, Cristina D; Kitto, Kelley F; Caye, Lukas D.; Wilcox, George L; Fairbanks, Carolyn A. (28 вересня 2023). Biodistribution of Agmatine to Brain and Spinal Cord Following Systemic Delivery. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (англ.). с. JPET–AR–2023-001828. doi:10.1124/jpet.123.001828. ISSN 0022-3565. Процитовано 11 жовтня 2023.
  13. ↑ Saha, Priyanka; Panda, Subhrajita; Holkar, Aayusha; Vashishth, Rahul; Rana, Sandeep Singh; Arumugam, Mohanapriya; Ashraf, Ghulam Md; Haque, Shafiul; Ahmad, Faraz (1 листопада 2023). Neuroprotection by agmatine: Possible involvement of the gut microbiome?. Ageing Research Reviews. Т. 91. с. 102056. doi:10.1016/j.arr.2023.102056. ISSN 1568-1637. Процитовано 11 жовтня 2023.
  14. ↑ Galea, Elena; Regunathan, S.; Eliopoulos, Vassily; Feinstein, Douglas L.; Reis, Donald J. (15 травня 1996). Inhibition of mammalian nitric oxide synthases by agmatine, an endogenous polyamine formed by decarboxylation of arginine. Biochemical Journal (англ.). 316 (1): 247—249. doi:10.1042/bj3160247. ISSN 0264-6021. PMC 1217329. PMID 8645212.
  15. ↑ Gadkari TV, Cortes N, Madrasi K, Tsoukias NM, Joshi MS (November 2013). Agmatine induced NO dependent rat mesenteric artery relaxation and its impairment in salt-sensitive hypertension. Nitric Oxide. 35: 65—71. doi:10.1016/j.niox.2013.08.005. PMC 3844099. PMID 23994446.
  16. ↑ El-Awady, Mohammed S.; Nader, Manar A.; Sharawy, Maha H. (1 жовтня 2017). The inhibition of inducible nitric oxide synthase and oxidative stress by agmatine attenuates vascular dysfunction in rat acute endotoxemic model. Environmental Toxicology and Pharmacology. Т. 55. с. 74—80. doi:10.1016/j.etap.2017.08.009. ISSN 1382-6689. Процитовано 11 жовтня 2023.
  17. ↑ Demady DR, Jianmongkol S, Vuletich JL, Bender AT, Osawa Y (January 2001). Agmatine enhances the NADPH oxidase activity of neuronal NO synthase and leads to oxidative inactivation of the enzyme. Molecular Pharmacology. 59 (1): 24—9. doi:10.1124/mol.59.1.24. PMID 11125020.
  18. ↑ Haenisch B, von Kügelgen I, Bönisch H, Göthert M, Sauerbruch T, Schepke M, Marklein G, Höfling K, Schröder D, Molderings GJ (November 2008). Regulatory mechanisms underlying agmatine homeostasis in humans. American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology. 295 (5): G1104-10. doi:10.1152/ajpgi.90374.2008. PMID 18832451.
  19. ↑ Huisman H, Wynveen P, Nichkova M, Kellermann G (August 2010). Novel ELISAs for screening of the biogenic amines GABA, glycine, beta-phenylethylamine, agmatine, and taurine using one derivatization procedure of whole urine samples. Analytical Chemistry. 82 (15): 6526—33. doi:10.1021/ac100858u. PMID 20586417.
  20. ↑ Halaris A, Plietz J (2007). Agmatine : metabolic pathway and spectrum of activity in brain. CNS Drugs. 21 (11): 885—900. doi:10.2165/00023210-200721110-00002. PMID 17927294.
  21. ↑ Raasch W, Schäfer U, Chun J, Dominiak P (July 2001). Biological significance of agmatine, an endogenous ligand at imidazoline binding sites. British Journal of Pharmacology. 133 (6): 755—80. doi:10.1038/sj.bjp.0704153. PMC 1572857. PMID 11454649.
  22. ↑ Satriano J (July 2004). Arginine pathways and the inflammatory response: interregulation of nitric oxide and polyamines: review article. Amino Acids. 26 (4): 321—9. doi:10.1007/s00726-004-0078-4. PMID 15290337.
  23. ↑ Pinthong, D.; Wright, I. K.; Hanmer, C.; Millns, P.; Mason, R.; Kendall, D. A.; Wilson, V. G. (January 1995). Agmatine recognizes alpha 2-adrenoceptor binding sites but neither activates nor inhibits alpha 2-adrenoceptors. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 351 (1): 10—16. doi:10.1007/BF00169058. ISSN 0028-1298. PMID 7715734.
  24. ↑ Pineda, J.; Ruiz-Ortega, J. A.; Martín-Ruiz, R.; Ugedo, L. (22 листопада 1996). Agmatine does not have activity at alpha 2-adrenoceptors which modulate the firing rate of locus coeruleus neurones: an electrophysiological study in rat. Neuroscience Letters. 219 (2): 103—106. doi:10.1016/s0304-3940(96)13180-3. ISSN 0304-3940. PMID 8971790.
  25. ↑ Marc RE (April 1999). Mapping glutamatergic drive in the vertebrate retina with a channel-permeant organic cation. The Journal of Comparative Neurology. 407 (1): 47—64. doi:10.1002/(sici)1096-9861(19990428)407:1<47::aid-cne4>3.0.co;2-0. PMID 10213187.
  26. ↑ Su RB, Li J, Qin BY (July 2003). A biphasic opioid function modulator: agmatine. Acta Pharmacologica Sinica. 24 (7): 631—6. PMID 12852826.
  27. ↑ Rosenberg, Michael L.; Tohidi, Vahid; Sherwood, Karna; Gayen, Sujoy; Medel, Rosina; Gilad, Gad M. (2020-02). Evidence for Dietary Agmatine Sulfate Effectiveness in Neuropathies Associated with Painful Small Fiber Neuropathy. A Pilot Open-Label Consecutive Case Series Study. Nutrients (англ.). Т. 12, № 2. с. 576. doi:10.3390/nu12020576. ISSN 2072-6643. PMC 7071502. PMID 32102167. Процитовано 11 жовтня 2023.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання) Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)