Klorfenamin

Klorfenamin
Klinik verisi
Ticari adlarChlor-Trimeton; Piriton; Chlor-Tripolon
AHFS/Drugs.comMonografi
MedlinePlusa682543
Gebelik
kategorisi
  • AU: A
Uygulama
yolu		Oral, İntravenöz, İntramüsküler, Subkütan
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veri
Biyoyararlanım%25 ila %50
Protein bağlanma%72
MetabolizmaKaraciğer (CYP2D6)
Eliminasyon yarı ömrü13,9-43,4 saat[1]
BoşaltımBöbrek
Tanımlayıcılar
  • 3-(4-Klorofenil)-N,N-dimetil-3-(piridin-2-il)-propan-1-amin
CAS Numarası
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Bilgi Paneli (EPA)
ECHA Bilgi Kartı100.004.596 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
FormülC16H19ClN2
Mol kütlesi274,79 g·mol−1
3D model (JSmol)
Suda çözünürlük0,55 g/100 mL, sıvı mg/mL (20 °C)
  • Clc1ccc(cc1)C(c2ncccc2)CCN(C)C
  • InChI=1S/C16H19ClN2/c1-19(2)12-10-15(16-5-3-4-11-18-16)13-6-8-14(17)9-7-13/h3-9,11,15H,10,12H2,1-2H3 
  • Key:SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 

Klorfeniramin olarak da bilinen klorfenamin (KP, KPM), alerjik rinit (saman nezlesi) gibi alerjik durumların semptomlarını tedavi etmek için kullanılan bir antihistamindir.[2] Oral (ağız yoluyla) alınır.[2] İlaç iki saat içinde etkisini gösterir ve yaklaşık 4-6 saat sürer.[2]

Yaygın yan etkiler uykululuk, huzursuzluk ve halsizliktir.[2] Diğer yan etkiler ağız kuruluğu ve hırıltılı solunum olabilir.[2] Birinci nesil bir antihistaminiktir ve H1 reseptörünü bloke ederek çalışır.[2]

Klorfeniramin 1948 yılında patentlenmiş ve 1949 yılında tıbbi kullanıma girmiştir.[3] Jenerik bir ilaç olarak ve reçetesiz olarak mevcuttur.[2][4]

Tıbbi kullanımlar

Kombinasyon ürünleri

Klorfenamin genellikle hem antihistaminik hem de dekonjestan özelliklere sahip bir alerji ilacı oluşturmak için fenilpropanolamin ile birleştirilir, ancak fenilpropanolamin, çalışmaların genç kadınlarda inme riskini artırdığını göstermesinin ardından ABD'de artık mevcut değildir.[5] Klorfenamin ise böyle bir risk olmaksızın piyasada bulunmaktadır.

Klorfenamin opioid hidrokodon ile kombine edilebilir. Klorfenamin/dihidrokodein hemen salınımlı şuruplar da pazarlanmaktadır. Antihistaminik, öksürüğün nedeninin alerji veya soğuk algınlığı olduğu durumlarda faydalıdır; aynı zamanda opioidlerin güçlendiricisidir ve belirli bir miktardaki ilacın tek başına öksürüğü, analjeziyi ve diğer etkileri daha fazla bastırmasını sağlar. Dünyanın çeşitli yerlerinde kodein ve klorfenamin içeren öksürük ve soğuk algınlığı preparatları mevcuttur.[kaynak belirtilmeli]

Coricidin ilacında klorfenamin öksürük kesici dekstrometorfan ile kombine edilir. Cêgripe ilacında, klorfenamin analjezik parasetamol ile kombine edilir.[6]

Yan etkiler

Yan etkiler arasında uyuşukluk, baş dönmesi, kafa karışıklığı, kabızlık, anksiyete, bulantı, bulanık görme, huzursuzluk, koordinasyonda azalma, ağız kuruluğu, sığ nefes alma, halüsinasyonlar, sinirlilik, hafıza veya konsantrasyon sorunları, kulak çınlaması ve idrar yapma sorunları yer alır.

Klorfenamin diğer birinci nesil antihistaminiklere göre daha az sedasyon oluşturur.[7]

Alzheimer hastalığı ve diğer demans türlerinin gelişimini, antikolinerjik özellikleri nedeniyle klorfenamin ve diğer birinci nesil antihistaminiklerin "daha yüksek kümülatif" kullanımına bağlayan büyük bir çalışma, 65 yaş ve üzeri kişiler üzerinde yapılmıştır.[8] Klorfenamin, uzmanlar tarafından yarı sübjektif bir ölçekte "yüksek yük" antikolinerjik olarak derecelendirilmiştir.[9]

Farmakoloji

Farmakodinamik

Klorfenamin[10]
Site Ki (nM) Türler Ref
SERT 15,2 İnsan [11]
NET 1440 İnsan [11]
DAT 1060 İnsan [11]
5-HT2A 3130 Rat [12]
5-HT2C 3120 Rat [13]
H1 2,5–3 İnsan [14][15]
H2 ND ND ND
H3 >10.000 Rat [16]
H4 2910 İnsan [17]
M1 25.700 İnsan [18]
M2 17.000 İnsan [18]
M3 52.500 İnsan [18]
M4 77.600 İnsan [18]
M5 28.200 İnsan [18]
hERG 20.900 İnsan [19]
Aksi belirtilmedikçe değerler Ki'dir. Değer ne kadar küçükse, ilaç bölgeye o kadar güçlü bağlanır. mAChR'ler ve hERG'deki değerler IC50'dir (nM).

Klorfenamin öncelikle güçlü bir H1 antihistaminik olarak etki eder. Özellikle histamin H1 reseptörünün güçlü bir ters agonistidir.[20][21] İlaç ayrıca muskarinik asetilkolin reseptörlerinin bir antagonisti olarak hareket ederek zayıf antikolinerjik aktiviteye sahip olarak da tanımlanır. Dekstrorotatör stereoizomeri olan deksklorfeniraminin insan beyin dokusunda H1 reseptörü için 15 nM ve muskarinik asetilkolin reseptörleri için 1.300 nM Kd değerlerine sahip olduğu bildirilmiştir.[22][23] Kd değeri ne kadar küçükse ligandın hedefine bağlanma afinitesi o kadar büyüktür.

H1 reseptöründe ters agonist olarak hareket etmenin yanı sıra, klorfenaminin bir serotonin geri alım inhibitörü olarak hareket ettiği bulunmuştur (serotonin taşıyıcısı için Kd = 15,2 nM).[11][24] Norepinefrin ve dopamin taşıyıcıları için sadece zayıf bir afiniteye sahiptir (sırasıyla Kd = 1,440 nM ve 1,060 nM).[11] Benzer bir antihistaminik olan bromfeniramin, seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) zimelidinin keşfedilmesine yol açmıştır.[kaynak belirtilmeli]

Bir çalışmada, deksklorfenaminin insan klonlanmış H1 reseptörü için 2,67 ila 4,81 nM Ki değerlerine sahip olduğu, levklorfenaminin ise bu reseptör için 211 ila 361 nM Ki değerlerine sahip olduğu bulunmuştur, bu da deksklorfenaminin aktif enantiyomer olduğunu göstermektedir.[25] Başka bir çalışmada, deksklorfenaminin sıçan beyin dokusu kullanılarak muskarinik asetilkolin reseptörü için 20 ila 30 μM Ki değerine sahip olduğu, levklorfenaminin ise bu reseptör için 40 ila 50 μM Ki değerine sahip olduğu bulunmuştur, bu da her iki enantiyomerin de çok düşük afiniteye sahip olduğunu göstermektedir.[26]

Farmakokinetik

Klorfenaminin eliminasyon yarı ömrü, klinik çalışmalarda tek bir dozu takiben yetişkinlerde 13,9 ile 43,4 saat arasında değişmektedir.[1]

Kimya

Klorfenamin bir alkilamindir ve feniramin (Naphcon) ve fluorfeniramin, deksklorfenamin (Polaramin), bromfeniramin (Dimetapp), deksbromfeniramin (Drixoral), desklorfeniramin ve iyodofeniramin gibi halojenli türevlerini içeren bir dizi antihistaminin bir parçasıdır. Halojenli alkilamin antihistaminiklerin tümü optik izomerizm sergiler ve belirtilen ürünlerdeki klorfenamin rasemik klorfenamin maleat iken deksklorfenamin dekstroroter stereoizomerdir.

Sentez

Klorfenamin sentezi için birkaç patentli yöntem bulunmaktadır. Bir örnekte, 4-klorofenilasetonitril, 4-klorofenil (2-piridil) asetonitril oluşturmak için sodyum amid varlığında 2-kloropiridin ile reaksiyona sokulur. Bunun sodyum amid varlığında 2-dimetilaminoetilklorür ile alkillenmesi γ-(4-klorfenil)-γ-siyano-N,N-dimetil-2-piridinpropanamin verir, bunun hidrolizi ve dekarboksilasyonu klorfenamine yol açar.

Klorfeniramin sentezi[27]

İkinci bir yöntem piridinden başlar ve 4-klorofenilasetonitril ile alkilasyona uğrayarak 2-(4-klorobenzil)piridin verir.[28] Bunun sodyum amid varlığında 2-dimetilaminoetilklorür ile alkillenmesi klorfenamin verir.

Klorfeniramin sentezi[29]

Toplum ve kültür

Adlar

Klorfenamin INN iken klorfeniramin USAN ve eski BAN'dır.

Marka isimleri arasında Chlor-Trimeton, Demazin, Allerest 12 Saat, Piriton, Chlorphen-12, Tylenol Cold/Allergy ve ülkeye göre çok sayıda diğerleri bulunmaktadır.[2]

Kaynakça

  1. ^ a b Yasuda SU, Wellstein A, Likhari P, Barbey JT, Woosley RL (August 1995). "Chlorpheniramine plasma concentration and histamine H1-receptor occupancy". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 58 (2). ss. 210-220. doi:10.1016/0009-9236(95)90199-X. PMID 7648771. 
  2. ^ a b c d e f g h "Chlorpheniramine". Drugs.com (İngilizce). American Society of Health-System Pharmacists. 26 Temmuz 2023. 20 Ağustos 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 20 Ağustos 2023. 
  3. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery (İngilizce). John Wiley & Sons. s. 546. ISBN 9783527607495. 
  4. ^ "Over-the-Counter Medicines for Allergies". HealthLink BC (İngilizce). 15 Temmuz 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 15 Temmuz 2019. 
  5. ^ "Phenylpropanolamine (PPA) Information Page – FDA moves PPA from OTC" (Basın açıklaması). US Food and Drug Administration. 23 Aralık 2005. 12 Ocak 2009 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  6. ^ "Cêgripe". Cegripe.pt. 25 Haziran 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 10 Haziran 2022. 
  7. ^ Landau R, Achilladelis B, Scriabine A (1999). Pharmaceutical Innovation: Revolutionizing Human Health. Chemical Heritage Foundation. ss. 230-231. ISBN 978-0-941901-21-5. 
  8. ^ Gray SL, Anderson ML, Dublin S, Hanlon JT, Hubbard R, Walker R, ve diğerleri. (March 2015). "Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia: a prospective cohort study". JAMA Internal Medicine. 175 (3). ss. 401-407. doi:10.1001/jamainternmed.2014.7663. PMC 4358759 $2. PMID 25621434. 
  9. ^ Salahudeen MS, Duffull SB, Nishtala PS (March 2015). "Anticholinergic burden quantified by anticholinergic risk scales and adverse outcomes in older people: a systematic review". BMC Geriatrics. 15 (31). s. 31. doi:10.1186/s12877-015-0029-9. PMC 4377853 $2. PMID 25879993. 
  10. ^ "PDSP Ki Database". Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. 2 Ekim 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 14 Ağustos 2017. 
  11. ^ a b c d e "Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters". European Journal of Pharmacology. 340 (2–3): 249-258. December 1997. doi:10.1016/s0014-2999(97)01393-9. PMID 9537821. 
  12. ^ "N1-methyl-2-125I-lysergic acid diethylamide, a preferred ligand for in vitro and in vivo characterization of serotonin receptors". Journal of Neurochemistry. 48 (1): 115-124. January 1987. doi:10.1111/j.1471-4159.1987.tb13135.x. PMID 3794694. 
  13. ^ "Putative selective 5-HT-2 antagonists block serotonin 5-HT-1c receptors in the choroid plexus". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 247 (1): 169-173. October 1988. PMID 3139864. 
  14. ^ "Stable expression of human H1-histamine-receptor cDNA in Chinese hamster ovary cells. Pharmacological characterisation of the protein, tissue distribution of messenger RNA and chromosomal localisation of the gene". European Journal of Biochemistry. 224 (2): 489-495. Eylül 1994. doi:10.1111/j.1432-1033.1994.00489.x. PMID 7925364. 
  15. ^ "Characteristics of histamine H1 receptors on HeLa cells". European Journal of Pharmacology. 245 (3): 291-295. May 1993. doi:10.1016/0922-4106(93)90110-u. PMID 8335064. 
  16. ^ "Biexponential kinetics of (R)-alpha-[3H]methylhistamine binding to the rat brain H3 histamine receptor". Journal of Neurochemistry. 55 (5): 1612-1616. November 1990. doi:10.1111/j.1471-4159.1990.tb04946.x. PMID 2213013. 
  17. ^ "Discovery of a novel member of the histamine receptor family". Molecular Pharmacology. 59 (3): 427-433. March 2001. doi:10.1124/mol.59.3.427. PMID 11179435. 10 Ocak 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 21 Ocak 2023. 
  18. ^ a b c d e "Affinities of brompheniramine, chlorpheniramine, and terfenadine at the five human muscarinic cholinergic receptor subtypes". Pharmacotherapy. 19 (4): 447-451. April 1999. doi:10.1592/phco.19.6.447.31041. PMID 10212017. 
  19. ^ "Blockade of HERG channels expressed in Xenopus oocytes by the histamine receptor antagonists terfenadine and astemizole". FEBS Letters. 385 (1–2): 77-80. April 1996. doi:10.1016/0014-5793(96)00355-9. PMID 8641472. 
  20. ^ Simons FE (November 2004). "Advances in H1-antihistamines". The New England Journal of Medicine. 351 (21). ss. 2203-2217. doi:10.1056/NEJMra033121. PMID 15548781. 
  21. ^ Leurs R, Church MK, Taglialatela M (April 2002). "H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects". Clinical and Experimental Allergy. 32 (4). ss. 489-498. doi:10.1046/j.0954-7894.2002.01314.x. PMID 11972592. 
  22. ^ Richelson E, Nelson A (July 1984). "Antagonism by antidepressants of neurotransmitter receptors of normal human brain in vitro". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 230 (1). ss. 94-102. PMID 6086881. 
  23. ^ Cusack B, Nelson A, Richelson E (May 1994). "Binding of antidepressants to human brain receptors: focus on newer generation compounds". Psychopharmacology. 114 (4). ss. 559-565. doi:10.1007/bf02244985. PMID 7855217. 
  24. ^ Carlsson A, Lindqvist M (July 1969). "Central and peripheral monoaminergic membrane-pump blockade by some addictive analgesics and antihistamines". The Journal of Pharmacy and Pharmacology. 21 (7). ss. 460-464. doi:10.1111/j.2042-7158.1969.tb08287.x. PMID 4390069. 
  25. ^ Booth RG, Moniri NH, Bakker RA, Choksi NY, Nix WB, Timmerman H, Leurs R (July 2002). "A novel phenylaminotetralin radioligand reveals a subpopulation of histamine H(1) receptors". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 302 (1). ss. 328-336. doi:10.1124/jpet.302.1.328. PMID 12065734. 
  26. ^ Yamamura HI, Snyder SH (May 1974). "Muscarinic cholinergic binding in rat brain". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 71 (5). ss. 1725-1729. Bibcode:1974PNAS...71.1725Y. doi:10.1073/pnas.71.5.1725. PMC 388311 $2. PMID 4151898. 
  27. ^ D. Papa, E. Schwenk, N. Sperber, ABD patent 2.676.964 (1951)
  28. ^ Djerassi C, Scholz CR (January 1948). "Brominations with pyridine hydrobromide perbromide". Journal of the American Chemical Society. 70 (1). ss. 417-418. doi:10.1021/ja01181a508. PMID 18918843. 
  29. ^ D. Papa, E. Schwenk, N. Sperber, ABD patent 2.676.964 (1954)