Wirth besegrade sittande kongressledamoten Donald G. Brotzman i kongressvalet 1974. Han omvaldes fem gånger. Senator Gary Hart ställde inte upp för omval i senatsvalet 1986. Wirth vann valet och efterträdde Hart i senaten i januari 1987. Han efterträddes sex år senare av Ben Nighthorse Campbell. Wirth tillträdde 1994 en ny befattning i USA:s utrikesdepartement, biträdande utrikesminister för demokrati och globala frågor (Under Secretary of State for Democracy and Global Affairs). Han avgick den 23 december 1997. Han är ordförande för United Nations Foundation sedan 1998.