Asner började spela teater under sin tid vid college och uppträdde senare med kringresande teatersällskap, off-Broadway och i Shakespeareteatersällskap. Han filmdebuterade 1965 i Bas 3 Top Secret. Genom åren spelade han vanligtvis tuffingar, oftast med ett gott hjärta.
För svensk TV-publik blev han kanske mest känd som chefredaktören Lou Grant som han spelade under fem säsonger i TV-serien På första sidan (1977–1982) samt den egensinnige bagaren, pappa Axel Jordache i De fattiga och de rika som sändes i USA 1976–1977. Asner spelade även Lou Grant i komediserien The Mary Tyler Moore Show (1970–1977). Grant var då TV-stationschef.
Asner vann flera Emmy-utmärkelser, bland annat för Mary Tyler Moore, Rötter (1977) och På första sidan (1977).
