Historiskt sett ligger Missouri i gränslandet mellan det "gamla", östra USA och det "nya pionjärlandet" i väster. Det symboliseras av The Gateway Arch i St. Louis, porten till Västern.
Missouri var en del av den mark som USA förvärvade av Frankrike genom det s.k. Louisianaköpet 1803. Den 10 augusti 1821 blev Missouri den 24:e delstaten att ansluta sig till unionen efter Maine den 15 mars 1820 och före Arkansas den 15 juni 1836. Missouri var en slavstat, men valde ändå att stanna kvar inom unionen när det nordamerikanska inbördeskriget bröt ut; många av statens invånare sympatiserade dock med Sydstaterna.