I början av 2005, efter att senatorn Mark Dayton tillkännagett att han inte skulle försöka sig på ett återval, så blev Klobuchar snabbt en kandidat att räkna med. Den 29 september 2005 fick hon stöd av EMILY's List, en aktionskommitte som stöder kvinnliga abortpositiva politiker, och stödet från DFL kom den 9 juni 2006. Under primärvalen fick hon också stöd av majoriteten av DFL's "state legislators". Klobuchar vann därför nomineringen i det Demokratiska partiet och ställdes sedan mot Mark Kennedy (Republikanerna) , Robert Fitzgerald (Independence Party of Minnesota), Ben Powers (Constitution Party of Minnesota samt Michael Cavlan från Green Party, USA:s motsvarighet till Miljöpartiet.[2][3]
2012
Klobuchar ställde upp för återval 2012 och vann mot republikanernas Kurt Bills med 65.2% mot 30.6%,.[4]
2018
Klobuchar ställde också upp för omval till senaten 2018 och återvaldes med 24 procent fler röster än Republikanernas motkandidat Jim Newberger.[5]
2024
Klobuchar besegrade republikanen och före detta basketspelaren Royce White i valet och vann en fjärde mandatperiod.
Arbetet i senaten
Opninonsmätningar
Enligt en opinionsmätning i september 2009 så ansåg 59 procent av allmänheten i Minnesota att Klobuchar gjorde ett bra jobb i Senaten medan 36 procent inte tyckte det.[6] Den 12 mars 2012 angav 67 procent av allmänheten i Minnesota att de var positiva till Klobuchars arbetsinsats. [7] I april 2017 fick hon ännu lite högre och bättre siffror i en mätning utförd av Star Tribune. Då angav 72 procent av allmänheten i delstaten att de var nöjda med Klobuchar i Senaten.[8]
Den 5 februari 2019 meddelade Klobuchar att hon skulle göra ett "stort meddelande" i Minneapolis den 10 februari med avseende på en presidentkandidatur.[11]The Washington Posts nationella kolumnist Jennifer Rubin skrev att Klobuchar skulle vara en moderat kandidat med stor erfarenhet av landsbygdspolitiken. Rubin skrev också att Klobuchar skulle kunna bli en utmärkt vice presidentkandidat.[12] Den 10 februari 2019 meddelade Klobuchar att hon kandiderar i det amerikanska presidentvalet år 2020.[13] Den 2 mars 2020 avslutade Klobuchar sin kandidatur till presidentvalet år 2020 och ställde sig bakom Joe Biden.[14]
Klobuchar gifte sig 1993 med juristen John Bessler. Paret har en dotter, Abigail.[16] Hon är dotter till författaren och kolumnisten Jim Klobuchar och ättling till slovener. Hon är medlem i kongregationalistkyrkan.[17]