Професионалну каријеру је започео потписивањем уговора 2005. године за свој матични клуб Шалке 04. Дебитовао је у Бундес лиги у сезони 2006/2007.[2] Иако врло млад, имао је велики потенцијал да на голу репрезентације наследи свог некадашњег идола Јенса Лемана. 5. марта 2008. године у нокаут рунди УЕФА Лиге шампиона против Порта, Нојер пружа једну од својих најбољих партија у дресу Шалке-а, због чега је утакмица дошла до пенал серије, где је Мануел поново бриљирао одбранивши пеналеЛисандру Лопезу и Бруну Алвесу и тако одвео свој тим до четвртфинала.[3] Крајем априла 2011. године најавио је да неће продужити уговор са Шалке-ом који му је истицао на крају сезоне. Зарадио је критике навијача, јер су били разочарани његовим одласком у редове највећег ривала.[тражи се извор]
Бајерн Минхен
У јулу 2011. године Нојер потписује петогодишњи уговор који ће трајати до 2016. године. Овај трансфер био је вредан 22 милиона евра, што га је аутоматски ставило на другу позицију најскупљих голмана свих времена. У првој сезони у клубу помогао је Бајерн-у да прође у финале Лиге шампиона елиминисавши Реал Мадрид. Утакмица је завршена пеналима, где је Нојер зауставио ударце Кристијана Роналда и Каке.[4] У финалу их је дочекао Челси. И ова је утакмица дошла до пенала, где је Нојер чак и постигао гол у трећој серији, али ни то није помогло, јер је Челси славио са 4-3 на Алијанц Арени, на којој иначе и игра Бајерн Минхен. Наступајући за Бајерн успео је да обори рекорд Оливера Кана да више од 1000 минута не прими гол.[тражи се извор]
Нојер је био први голман и на овом првенству које се играло у Пољској и Украјини. Немачка је била у групи Б и то са : Холандијом, Данском и Португалијом. Победили су све три, а Нојер је примио два гола. Савладали су Грчку у четвртфиналу, а изгубили од Италије у полуфиналу. Изабран је у постави најбољих једанаест овог првенства.