Hamiltonová sa narodila v Salisbury, v štáte Maryland. Jej otec zomrel, keď mala päť rokov a jej matka sa neskôr znovu vydala. Hamiltonová mala identické dvojča, sestru Leslie Hamilton Freas (1956–2020), jednu staršiu sestru a jedného mladšieho brata.
Hamiltonovou prvou hlavnou úlohou na obrazovke bola postava Lisy Rogersovej v televíznom seriáli Tajomstvo Midland Heights, ktorý sa natáčal v rokoch 1980 až 1981. O rok neskôr, si zahrala vo filme Vražedná hra, vďaka ktorému, bola uvedená ako jedna z dvanástich „sľubných nových hercov roku 1982“.
Hamiltonová si zahrala hlavnú úlohu spolu s Petrom Hortonom vo filme Kukuričné deti, z roku 1984, ktorý vychádza z hororovej poviedky Stephena Kinga. V rovnakom roku, stvárnila postavu Sarah Connorovej vo filme Terminátor. Film mal komerčný úspech.
V rokoch 1986 až 1989 Hamiltonová hrala po boku Rona Perlmana v televíznom seriáli Kráska a zviera. Televízny seriál bol pozitívne ocenení filmovými kritikmi a získal nominácie na herecké ocenenia Emmy a Zlatý glóbus. Hamiltonová účinkovala v televíznom seriály do roku 1989 a natáčanie skončilo v roku 1990.
V roku 1991 si zopakovala rolu Sarah Connor vo filme Terminátor 2: Deň zúčtovania. Film získal väčší úspech ako prvá časť. Jej identické dvojča, Leslie Hamilton, bola v druhej časti, jej dublérkou.
V roku 1995 si zahrala po boku S. Epathy Merkerson, v dramatickom filme Matkina prosba. Za svoj herecký výkon bola Hamiltonová ocenená cenou CableACE Award za najlepší dramatický výkon a nominovaná na ďalší Zlatý glóbus v roku 1996.
V roku 2009 si vyskúšala prácu dabingu, vo filme Terminator 4:Salvation. V roku 2010 sa pripojila k hereckému obsadeniu televízneho seriálu Chuck v opakujúcej sa hosťujúcej postave - Mary Elizabeth Bartowski.
Hamiltonová bola vydatá dvakrát a obe jej manželstvá skončili rozvodom. Jej prvé manželstvo v rokoch 1982 až 1989 bolo s hercom Bruceom Abbottom, ktorý ju opustil, keď bola tehotná s ich synom Daltonom, ktorý sa narodil v roku 1989. V roku 1991 sa presťahovala k filmovému režisérovi Jamesovi Cameronovi. V roku 1993 sa im narodila dcéra Josephine Archer Cameron. S Cameronom sa zosobášili v roku 1997 a rozviedli sa v roku 1999.
Hamiltonová sa politicky považuje za demokratku. Vo voľbách guvernéra v Kalifornii v roku 2003 hlasovala za republikánskeho kandidáta Arnolda Schwarzeneggera, svojho kolegu zo série filmov Terminátora, po tom, čo ju jeho kampaň presvedčila, že je na túto prácu vhodný.
V októbri 2005 v show Larry King Live, Hamiltonová otvorene hovorila o svojej depresii a bipolárnej poruche, ktoré viedli k prudkým zmenám nálad a samovražedným myšlienkam počas jej prvého manželstva. Podľa jej názoru spôsobili zlyhanie oboch jej manželstiev. Neskôr absolvovala terapiu a užívala lieky na zmiernenie toho stavu.
Jej dvojča, Leslie zomrela 22. augusta 2020 vo veku 63 rokov.