Rođena je u gradu Greenville u državi Tennessee kao kćer postolara Johna McCardlea. Svog muža, koji je tada bio krojač, je upoznala kada je njoj bilo 16, a njemu 18 godina. Odmah su se vjenčali, te Eliza Johnson tako danas drži rekord kao Prva dama koja se za budućeg predsjednika udala u najmlađoj dobi. Svoga muža je naučila čitati i pisati, te joj je on često hvalio kao osobu bez koje ne bi mogao započeti svoju političku karijeru. Rodila mu je četvoro djece:
Charles Johnson (1830–1863), ljekar, poginuo boreći se za Uniju u []građanskom ratu.
Mary Johnson (1832–1883), udala za farmera Dana Stovera, a nakon njegove smrti za W.R. Browna.
Robert Johnson (1834–1869) – pravnik i političar, služio kao očev privatni sekretar, izvršio samoubistvo uslijed alkoholizma.
Andrew Johnson, Jr. (1852–1879) – novinar.
Eliza je svog muža pratila u Washington kada je 1864. izabran za potpredsjednika. Muž joj nekoliko mjeseci kasnije, nakon ubistva Abrahama Lincolna postao predsjednik. U to vrijeme je bolovala od tuberkuloze te je, iako nominalno Prva dama, rijetko bila u javnosti. Umrla je nedugo nakon smrti supruga.
