Рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором альфа (англ. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha, сокр. PPAR-α), также известный как NR1C1 (подсемейство ядерных рецепторов 1, группа C, тип 1) представляет собой белок — ядерный рецептор, функционирующий как транскрипционный фактор, который у человека кодируется геном PPARA, локализованный на длинном плече (q-плече) 22-й хромосомы[5]. Вместе с дельта-рецептором, и гамма-рецептором, активируемые пероксисомным пролифератором, PPAR-альфа является частью подсемейства рецепторов, активируемых пероксисомным пролифератором. Это был первый член семейства PPAR, клонированный в 1990 году Стивеном Грином, и он был идентифицирован как ядерный рецептор разнообразного класса гепатоканцерогенов грызунов, вызывающих пролиферацию пероксисом[6].
Полипептидная цепь белка включает в себя 468 аминокислот, а молекулярная масса составляет — 52225 Да[7].
PPAR-α в первую очередь активируется посредством связывания лиганда. Эндогенные лиганды включают жирные кислоты, такие как арахидоновая кислота (С20), а также другие полиненасыщенные жирные кислоты и различные соединения, производные жирных кислот, такие как некоторые члены семейства 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (15-ГЭТЕ) метаболитов арахидоновой кислоты, например, 15(S)-ГЭТЕ, 15(R)-ГЭТЕ и 15(S)-ГПЭТЕ и 13-гидроксиоктадекадиеновая кислота, метаболит линолевой кислоты. Синтетические лиганды включают фибраты, которые используются для лечения гиперлипидемии, а также разнообразный набор инсектицидов, гербицидов, пластификаторов и органических растворителей, которые вместе называются пролифераторами пероксисом.
Выполняемые функции
PPAR-α — транскрипционный фактор, регулируемый свободными жирными кислотами, и является одним из основных регуляторов липидного обмена в печени[8]. PPAR-альфа активируется в условиях энергетического голодания и необходим для процесса кетогенеза, ключевого адаптивного ответа на длительное голодание[9][10]. Активация PPAR-альфа способствует поглощению, утилизации и катаболизму жирных кислот путём регуляции генов, участвующих в транспорте жирных кислот, связывании и активации жирных кислот, а также в пероксисомальном и митохондриальном β-окислении жирных кислот[11]. Активации окисления жирных кислот способствует повышенная экспрессия CPT1 (который доставляет длинноцепочечные липиды в митохондрии) под действием PPAR-α[12]. PPAR-α также подавляет гликолиз, одновременно способствуя глюконеогенезу и синтезу гликогена в печени[8].
В макрофагах PPAR-α подавляет поглощение гликированного липопротеина низкой плотности (холестерина ЛПНП), препятствует образованию пенистых клеток (атеросклероз) и ингибирует провоспалительные цитокины[12].
Экспрессия PPAR-α наиболее высока в тканях, которые быстро окисляют жирные кислоты. У грызунов самые высокие уровни экспрессии мРНК PPAR-альфа обнаружены в печени и бурой жировой ткани, затем в сердце и почках[13]. Более низкие уровни экспрессии PPAR-альфа обнаружены в тонком и толстом кишечнике, скелетных мышцах и надпочечниках. У человека PPAR-альфа экспрессируется более равномерно в различных тканях, с высокой экспрессией в печени, кишечнике, сердце и почках.
Нокаутные исследования
Исследования, проведенные на мышах, лишённых функциональных PPAR-альфа, показывают, что PPAR-α необходимы для индукции пролиферации пероксисом под действием различных синтетических соединений, называемых пероксисомными пролифераторами[14]. У мышей, лишённых PPAR-альфа, также нарушается реакция на голодание, характеризующаяся серьёзными метаболическими нарушениями, включая низкий уровень кетоновых тел в плазме, гипогликемию и жировую дистрофию печени[9].
Фармакология
PPAR-α является фармацевтической мишенью фибратов, класса препаратов, используемых для лечения дислипидемии. Фибраты эффективно снижают уровень триацилглицеридов в сыворотке крови и повышают уровень холестеринаЛПВП («хорошего холестерина»)[15]. Хотя клиническая польза от лечения фибратами была отмечена, общие результаты неоднозначны и заставляют сомневаться в широком применении фибратов для лечения ишемической болезни сердца, в отличие от статинов. Агонисты PPAR-α могут иметь терапевтическое значение для лечения неалкогольной жировой болезни печени. PPAR-альфа также может быть местом действия некоторых противосудорожных препаратов[16][17].
Эндогенное соединение, 7(S)-гидроксидокозагексаеновая кислота (7(S)-HDHA, которая является докозаноидным производным омега-3 жирной кислоты DHA, была выделена в качестве эндогенного высокоаффинного лиганда для PPAR-альфа в мозге крыс и мышей. Энантиомер 7(S) связывался с PPAR-альфа с микромолярной аффинностью, в 10 раз более высокой по сравнению с энантиомером (R), и мог вызывать дендритную активацию[18]. Предыдущие доказательства функции этого соединения были умозрительными, основанными на структуре и изучении химического синтеза[19].
Как диеты с высоким содержанием сахара, так и диеты с низким содержанием белка повышают уровень циркулирующего в печени эндокринного FGF21 у людей посредством PPAR-α, хотя этот эффект может сопровождаться FGF21-резистентностью[20].
Гены-мишени
PPAR-α регулирует биологические процессы, изменяя экспрессию большого количества генов-мишеней. Соответственно, функциональная роль PPAR-альфа напрямую связана с биологической функцией его генов-мишеней. Исследования по профилю экспрессии генов показали, что число генов-мишеней PPAR-альфа исчисляется сотнями[11]. Классические гены-мишени PPAR-альфа включают PDK4, ACOX1 и CPT1. Анализ экспрессии генов с низкой и высокой пропускной способностью позволил создать всеобъемлющие карты, иллюстрирующие роль PPAR-альфа как главного регулятора липидного обмена через регуляцию множества генов, вовлечённых в различные аспекты липидного обмена. Эти карты, построенные для печени мыши и человека, ставят PPAR-альфа в центр регуляторного узла, влияющего на поглощение и внутриклеточное связывание жирных кислот, митохондриальное β-окисление и пероксисомальное окисление жирных кислот, кетогенез, обмен триацилглицеридов, глюконеогенез и синтез/секрецию желчи.
↑Citraro R, Russo E, Scicchitano F, van Rijn CM, Cosco D, Avagliano C, Russo R, D'Agostino G, Petrosino S, Guida F, Gatta L, van Luijtelaar G, Maione S, Di Marzo V, Calignano A, De Sarro G (2013). "Antiepileptic action of N-palmitoylethanolamine through CB1 and PPAR-α receptor activation in a genetic model of absence epilepsy". Neuropharmacology. 69: 115—26. doi:10.1016/j.neuropharm.2012.11.017. PMID23206503. S2CID27701532.
↑Zhang M, Sayyad AA, Dhesi A, Orellana A (November 2020). "Enantioselective Synthesis of 7(S)-Hydroxydocosahexaenoic Acid, a Possible Endogenous Ligand for PPARα". J Org Chem. 85 (21): 13621—13629. doi:10.1021/acs.joc.0c01770. PMID32954732. S2CID221825661.
