PROFILPELAJAR.COM

Рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами — PPARs — англ. Peroxisome proliferator-activated receptors.

Рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (англ. Peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs) — группа рецепторов клеточного ядра, функционирующих в качестве фактора транскрипции^[1]. PPARs играют существенную роль в регуляции клеточной дифференцировки, развития, метаболизма (липидов, углеводов, белков)^[2], онкогенеза^[3] у высших организмов^[4]^[5].

Номенклатура и распределение в тканях

Идентифицировано 3 типа PPARs: альфа, гамма и дельта (бета)^[4]:

α (альфа) — экспрессируется в печени, почках, сердце, мышцах, жировой ткани и в других^[6].
β/δ (бета/дельта) — экспрессируется во многих тканях, преимущественно в печени, жировой ткани и коже .
γ (гамма) — экспрессируется в трёх формах, вследствие альтернативного сплайсинга:
- γ1 — экпрессируется во всех тканях, включая сердце, поджелудочную железу, селезёнку, толстый кишечник .
- γ2 — большей частью экспрессируется в адипоцитах (состоит из 30 аминокислот).
- γ3 — синтезируется в макрофагах, толстом кишечнике, белой жировой ткани.

Структура

Как и другие ядерные рецепторы, PPAR имеют модульную структуру и содержат следующие функциональные домены:

(A/B) — N-концевая область
(C) DBD — ДНК-связывающий домен
(D) — гибкая шарнирная область
(E) LBD — лигандсвязывающий домен
(F) С-концевая область

DBD содержит два мотива цинковых пальцев, которые связываются со специфическими последовательностями ДНК, известными как элементы отклика гормона, когда рецептор активирован.

LBD имеет обширную вторичную структуру, состоящую из 13 альфа-спиралей и бета-листа^[7]. Как природные, так и синтетические лиганды могут связываться с LBD, активируя или подавляя активность рецептора.

История

PPARs были первоначально обнаружены у лягушек рода Xenopus в качестве рецепторов, индуцирующих пролиферацию пероксисом в клетках^[8]. Первый PPAR (PPARα) был открыт во время поиска молекулярной мишени для лекарственных средств, в настоящий момент известных как фибраты. Когда было обнаружено, что PPARs играют более существенную роль, для лекарственных средств, влияющих на них был предложен термин лиганды PPAR. Наиболее известными представителями данного класса соединений являются тиазолидиндионы.

Физиологическая роль

Все PPARs образуют гетеродимер с X рецептором печени, который впоследствии формирует гетеродимер с ретиноидным X рецептором и связывается со специфическими участками ДНК гена-мишени. Эти участки представлены следующей нуклеотидной последовательностью AGGTCAXAGGTCA. Присоединение PPAR может как понижать, так и повышать интенсивность транскрипции гена. Функция PPARs регулируется точной формой лиганд-связывающего домена, обусловленной присоединением лиганда, а также белков-коактиваторов или белков-корепрессоров. К эндогенным лигандам PPARs относятся: свободные жирные кислоты и эйкозаноиды. PPARγ активируется простагландином J2, а PPARα — лейкотриеном B4.

Фармакология

PPARα и PPARγ являются молекулярными мишенями для ряда лекарственных средств, PPARα — для фибратов^[9], PPARγ — для тиазолидиндионов (Пиоглитазон, Росиглитазон).

См. также

Примечания

↑ Michalik L, Auwerx J, Berger JP, Chatterjee VK, Glass CK, Gonzalez FJ, Grimaldi PA, Kadowaki T, Lazar MA, O'Rahilly S, Palmer CN, Plutzky J, Reddy JK, Spiegelman BM, Staels B, Wahli W (2006). "International Union of Pharmacology. LXI. Peroxisome proliferator-activated receptors". Pharmacol. Rev. 58 (4): 726–41. doi:10.1124/pr.58.4.5. PMID 17132851. S2CID 2240461.
↑ Dunning, Kylie R.; Anastasi, Marie R.; Zhang, Voueleng J.; Russell, Darryl L.; Robker, Rebecca L. (5 февраля 2014). "Regulation of Fatty Acid Oxidation in Mouse Cumulus-Oocyte Complexes during Maturation and Modulation by PPAR Agonists". PLOS ONE. 9 (2): e87327. Bibcode:2014PLoSO...987327D. doi:10.1371/journal.pone.0087327. ISSN 1932-6203. PMC 3914821. PMID 24505284.
↑ Belfiore A, Genua M, Malaguarnera R (2009). "PPAR-gamma Agonists and Their Effects on IGF-I Receptor Signaling: Implications for Cancer". PPAR Res. 2009: 830501. doi:10.1155/2009/830501. PMC 2709717. PMID 19609453.
↑ ¹ ² Berger J, Moller DE (2002). "The mechanisms of action of PPARs". Annu. Rev. Med. 53: 409–35. doi:10.1146/annurev.med.53.082901.104018. PMID 11818483.
↑ Feige JN, Gelman L, Michalik L, Desvergne B, Wahli W (2006). "From molecular action to physiological outputs: peroxisome proliferator-activated receptors are nuclear receptors at the crossroads of key cellular functions". Prog. Lipid Res. 45 (2): 120–59. doi:10.1016/j.plipres.2005.12.002. PMID 16476485.
↑ Tyagi S, Gupta P, Saini AS, Kaushal C, Sharma S (October 2011). "The peroxisome proliferator-activated receptor: A family of nuclear receptors role in various diseases". J Adv Pharm Technol Res. 2 (4): 236–40. doi:10.4103/2231-4040.90879. PMC 3255347. PMID 22247890.
↑ Zoete V, Grosdidier A, Michielin O (2007). "Peroxisome proliferator-activated receptor structures: ligand specificity, molecular switch and interactions with regulators". Biochim. Biophys. Acta. 1771 (8): 915–25. doi:10.1016/j.bbalip.2007.01.007. PMID 17317294.
↑ Dreyer C, Krey G, Keller H, Givel F, Helftenbein G, Wahli W (1992). "Control of the peroxisomal beta-oxidation pathway by a novel family of nuclear hormone receptors". Cell. 68 (5): 879–87. doi:10.1016/0092-8674(92)90031-7. PMID 1312391. S2CID 3148132.
↑ Фибраты // Доказательная медицина для всех. — Дата обращения: 09.12.2019.

Литература

Michalik, L. International Union of Pharmacology. LXI. Peroxisome proliferator-activated receptors : [англ.] / L. Michalik, J. Auwerx, J. P. Berger … [et al.] // Pharmacological Reviews : журн. — 2006. — Vol. 58, no. 4. — P. 726–741. — doi:10.1124/pr.58.4.5. — PMID 17132851.
Berger, J. The mechanisms of action of PPARs : [англ.] / J. Berger, D. E. Moller // Annual Review of Medicine : журн. — 2002. — Vol. 53. — P. 409–35. — doi:10.1146/annurev.med.53.082901.104018. — PMID 11818483.
Feige, J. N. From molecular action to physiological outputs : peroxisome proliferator-activated receptors are nuclear receptors at the crossroads of key cellular functions : [англ.] / J. N. Feige, L. Gelman, L. Michalik … [et al.] // Prog. Lipid Res. : журн. — 2006. — Vol. 45, no. 2. — P. 120–159. — doi:10.1016/j.plipres.2005.12.002. — PMID 16476485.
Dreyer, C. Control of the peroxisomal beta-oxidation pathway by a novel family of nuclear hormone receptors : [англ.] / C. Dreyer, G. Krey, H. Keller … [et al.] // Cell : журн. — 1992. — Vol. 68, no. 5. — P. 879–87. — doi:10.1016/0092-8674(92)90031-7. — PMID 1312391.