PROFILPELAJAR.COM

Гепатоканцероген (от лат. hepar „печень“ + лат. cancer „рак“ и др.-греч. γενναω „рождаю“) — различные факторы окружающей среды, обладающие опухолевородными свойствами, которые негативно влияют на ткани и клетки печени (гепатоциты), вызывая злокачественные опухоли. К таким факторам относят:

химические канцерогены,
физические канцерогены,
биологические канцерогены

Большинство гепатоканцерогенов — это химические вещества.

Механизмы действия химических канцерогенов

Химические гепатоканцерогены представлены многочисленными органическими соединениями, лишь небольшое число неорганических веществ обладают такой способностью.

Механизм действия ПАУ и их производных

Большинство химических гепатоканцерогенов — полициклические ароматические углеводороды и их производные. Они образуются в результате процессов сгорания нефтепродуктов, продуктов угольной и коксохимической промышленности, древесины, бытового мусора, неполного сгорания топлива, в результате перекаливания масел, при сильной жарке мяса и рыбы, входят в состав сигаретного дыма, смога, обнаруживаются в воздухе городов, крупных нефте-, коксохимических предприятий, ТЭС работающих на угле. Многие ПАУ, помимо канцерогенной активностью обладают тератогенным действием.

В организм ПАУ попадают несколькими путями:

воздушным — через дыхательные пути и лёгкие,
дермально — через кожу (особенно повреждённую) и слизистые оболочки,
алиментарно — то есть с пищей.

Проникнув в кровь ПАУ переносятся в печень, где обезвреживаются до инертных растворимых в воде и неканцерогенных метаболитов. Однако, зачастую продукты окисления ПАУ вызывают негативные изменения клеток — озлокачествление или опухолевую трансформацию.

Рассмотрим действие одного из производных бензантрацена — эпоксибензантрацена. Попадая в гепатоцит, бензантрацен окисляется (гидроксилируется) микросомальной системой, катализируемой цитохромом P450, до эпоксида. Эпоксид является веществом с высокой реакционной способностью, за счёт образования цикла, между атомом кислорода и молекулой углеводорода (цикл имеет сильное напряжение), вследствие этого он может легко связываться с нуклеофильными группами азотистых оснований, входящих в состав ДНК. Процесс взаимодействия эпоксида с нуклеофильными группами ДНК называется алкилированием. Алкилирование происходит с образованием ковалентно связанных (зачастую очень прочно) ДНК-аддуктов с нуклеиновыми основаниями (в особенности с гуанином). Образовавшиеся аддукты вызывают целый ряд повреждений ДНК, которые приводят к нарушению транскрипции и мутациям. Помимо сильнейшего канцерогенного действия эпоксибензатрацен оказывает и сильное токсическое воздействие, однако, если его концентрация в клетках мала (<5 мкг/л), то продукты дальнейшего окисления менее опасны и выводятся из организма. Бо́льшая концентрация эпоксида (от 5 мкг/л) в клетках печени, приводит к опухолевой трансформации, апоптозу и гибели. Накопление продуктов окисления эпоксида, также влечёт за собой мутации и опухолевородное воздействие.

Механизм действия ароматических аминов

Многие ароматические амины широко используются в промышленности и в быту. Они обладают резобтивным действием — вызывая опухоли, отдалённые от места попадания или введения. Такими способностями обладают:

2-нафтиламин
Бензидин
4-аминодифенил

Ароматические амины проникают в организм человека несколькими путями:

через дыхательные пути и лёгкие,
через кожу.

Механизм действия этих канцерогенов сходен с механизмом действия ПАУ. Попадая в гепатоцит, ароматический амин гидроксилируется до эпоксида, который в зависимости от концентрации либо повреждает генетический материал клетки, вызывая трансформацию или гибель клетки, либо обезвреживается ферментной системой до более безопасных метаболитов.

Механизм действия афлатоксинов

**Структурные формулы некоторых афлатоксинов (AF)**
AFB1	AFG1	AFM1
AFB2	AFG2	AFM2

Афлатоксины (сокр. от Aspergillus flavus toxins) — являются сильнейшими гепатоканцерогенами, продуцируются некоторыми видами микроскопических грибов рода аспергилл (A.flavus, A.parasiticus итд.).

Все афлатоксины — контаминанты и попадают в организм человека исключительно алиментарным путём т.е с пищевыми продуктами, которые были поражены микромицетами аспергиллами (основу составляют продукты растительного происхождения с высоким содержанием масел и крахмала — арахис, зерновые культуры, кукуруза, сухофрукты, реже встречаются в продуктах животного происхождения — молоке, мясе и яйцах).

Механизм воздействия на гепатоциты имеет сходства с механизмом воздействия ПАУ. Однако продукты гидроксилирования имеют более высокие окислительные свойства и повреждают клетки посредством нарушения структуры целостности биомембран и алкирования нуклеиновых кислот.

В молекулах афлатоксинов большое количество атомов кислорода, вследствие этого, попадая в клетку печени и подвергаясь микросомальному гидроксилированию молекулы приобретают чрезвычайно реакционноспособные свойства. Они немедленно начинают алкилировать цепи ДНК, образуя с ними прочные аддукты. Алкилирование ДНК приводит к повреждениям гена-онкосупрессора p53, вплоть до утраты к экспрессии белка^[1]. Тем самым лишая гепатоцит апоптоза. Дальнейшее продолжение процесса приводит к трансформации клеток, посредством активации некоторых онкогенов, например, K-ras, вызывая гепатоцеллюлярную карциному^[2].

Скорость алкилирования лимитируется концентрацией продуктов гидроксилирования, однако, даже минимальное количество причиняет серьёзные повреждения гепатоцитам. Помимо этого они обладают сильнейшей гепатотоксичностью (в особенности Афлатоксин B1 — наиболее токсичный, СДЯВ, минимальная летальная доза для человека составляет менее 2 мг/кг).

Афлатоксины способны вызывать у человека острые и хронические микотоксикозы, названные афлатоксикозами. Возникновению афлатоксикозов способствует отсутствие надлежащего санитарно-эпидемиологического контроля за продуктами питания, особенно в странах с жарким и влажным климатом (страны тропической Африки, Юго-восточной Азии и Индия), где среди местного населения наблюдаются высокие показатели цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Отравление афлатоксинами требует безотлагательных мер медицинской помощи.

Механизм действия неорганических канцерогенов

Из неорганических гепатоканцерогенов следует отметить мышьяк, соединения кадмия и шестивалентный хром. Шестивалентный хром является генотоксичным непрямым гепатоканцерогеном. Попадая в клетку печени, он переходит в более стабильное пятивалентное состояние, которое обладает ярко выраженной генотоксичностью. Помимо пятивалентного состояния образуется и трехвалентный хром.

Гепатоканцерогены человека

Доказанные	Предполагаемые
Винилхлорид Диоксид тория Мышьяк	Альдрин Гептахлор ДДТ Дильдрин Полигалогенированные бифенилы Трихлорэтилен Хлороформ Четыреххлористый углерод

^[3]

Гепатоканцерогены животных

Вещество	Вид животных
Азокрасители и их предшественники: аминоазобензол, 4-диметиламиноазобензол, о-аминоазотолуол	крысы, мыши
Галогеналканы: четыреххлористый углерод, хлороформ, иодоформ, бензилхлорид	мыши, крысы, хомяки
Ароматические соединения: 1,1,1-трихлор-2,2-бис(п-хлорфенил)этан, 1,1-дихлор-2,2-бис(п-хлорфенил)этан	мыши
2-ацетаминофлуорен	крысы, мыши, хомяки, кролики, собаки, кошки
Диалкил- и арилалкилгидразины	крысы
Нитроароматические соединения: ароматические гидроксиламины, 4-нитрохинолон-1-оксид	крысы
Нитрозамины	крысы
Тиосоединения: тиомочевина, тиоацетамид	грызуны
Токсины: афлатоксины, сафрол	крысы
Этилкарбаматы	мыши

^[3]

Ссылки

↑ Wogan GN, Hecht SS, Felton JS, Conney AH, Loeb LA. Environmental and chemical carcinogenesis. Seminars in Cancer Biology (2004). 14: 473-486.
↑ Ricordy R, Gensabella G, Cacci E, Augusti-Tocco G. Impairment of cell cycle progression of aflatoxin B1 in human cell lines. Mutagenesis (2002). 17: 241-249.
↑ ¹ ² Куценко С.А. Основы токсикологии. — 2002.