Афлатоксин B1

Афлатоксин B1
Изображение химической структуры
Изображение молекулярной модели
Общие
Систематическое
наименование		 ​(6aR,9aS)​-​2,3,6a,9a-​тетрагидро-​4-​метокси-​1H,11H-​циклопента[c]фуро[3',2':4,5]фуро[2,3-​h][1]бензопиран-​1,11-​дион
Сокращения АФB1, AFB1
Традиционные названия Афлатоксин B1
Хим. формула C17H12O6
Физические свойства
Молярная масса 312,2798 г/моль
Термические свойства
Температура
 • плавления 269 °C
Химические свойства
Растворимость
 • в воде 0,0015 г/100 мл
Классификация
Рег. номер CAS 1162-65-8
PubChem 14403
Рег. номер EINECS 214-603-3
SMILES
 
InChI
 
ChEBI 2504
ChemSpider 162470
Безопасность
ЛД50 0,4 мг/кг (кролики, перорально),
0,6 мг/кг (морская свинка, интерстициально)
Токсичность Чрезвычайно токсичен, сильнейший гепатоканцероген
Пиктограммы ECB Пиктограмма «T+: Крайне токсично» системы ECB
Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Афлатоксин B1 (АФB1, AFB1, сокр. от англ. Aspergillus flavus toxin B1) — органическое соединение из группы поликетидов (декакетид), относится к микотоксинам. Один из наиболее встречающихся афлатоксинов. Контаминант, вторичный метаболит, который продуцируется некоторыми видами микроскопических плесневых грибов (микромицетов) рода Аспергилл (Aspergillus flavus, A. parasiticus). Данные микромицеты поражают в основном корма для скота и пищевые продукты растительного происхождения: зерновые культуры, масличные культуры (семена хлопчатника, подсолнечника и так далее), орехи (арахис и другие)[1] и сухофрукты, встречаются также, но намного реже, в продуктах животного происхождения. Чрезвычайно токсичен и обладает сильнейшей гепатотоксичностью и гепатоканцерогенной активностью[2]. В опытах на животных АФB1 показал мутагенные[3], тератогенные[4] и иммунносупрессивные воздействия[5]. Вследствие этих свойств представляет большую угрозу здоровью и жизни человека.

История

Конидии Aspergillus flavus.

Как и другие афлатоксины, афлатоксин B1 не был известен до 60-х годов XX века. Изучение его структуры и свойств началось после загадочной гибели огромного количества индеек в Англии в 1961 году. Загадочное вещество Х (смесь афлатоксинов, большую часть, которой составлял АФB1) было обнаружено в арахисовой муке, которую использовали в составе корма для индеек. Мука была поражена микроскопическими плесневыми грибами аспергиллами («жёлтая плесень»): Aspergillus flavus, A. parasiticus)[6]. Точное строение молекулы АФB1 установили в 1967 году. В 1969 году структура была подтверждена с помощью химического синтеза.

Физико-химические свойства

Представляет собой кристаллическое вещество или белый порошок от бесцветного до бледно-жёлтого цвета. Плохо растворим в воде, хорошо в метаноле, хлороформе. Соединение очень стабильно (в растворе), имеет высокие температуры плавления и кипения, однако, в химически чистом виде относительно неустойчивое и чувствительно к действию воздуха и света, особенно к УФ-излучению. При детектировании в УФ свете флуоресцирует синим цветом.

Продукты питания как источники

Афлатоксин B1 встречается в основном в заражённых пищевых продуктах (является контаминантом), и люди подвергаются воздействию им почти исключительно через продукты питания.

Основными источниками афлатоксина B1 являются заражённые аспергиллами продукты растительного происхождения, такие как:

Гораздо меньше содержится афлатоксина B1 в продуктах животного происхождения — молоке, кисломолочных продуктах, яйцах и сыре.

Для роста аспергиллов (A. flavus, A. parasiticus и других) оптимальны довольно высокие температуры (35-45 °С) и относительно высокие значения влажности воздуха (при относительной влажности атмосферного воздуха ниже 85 % синтез афлатоксина прекращается), на субстратах с влажностью выше 9-10 % (для масличных и бобовых культур) или 18 % (зерновые). Росту благоприятствуют субстраты с повышенным содержанием растительных масел, такие как семена подсолнечника или сои, или крахмала.

Сохранность афлатоксина B1 после обычной кулинарной или технологической термической обработки пищевых продуктов очень высока, даже стерилизация в автоклавах в течение 30 мин при 135 °C существенно не снижает его содержания. Полное разрушение молекул АФB1 достигается при взаимодействии с жидким аммиаком или раствором гипохлорита натрия.

Биосинтез

Афлатоксин B1 является дериватом, полученным при действии синтазы жирных кислот (СЖК) и поликетидной синтазы (ПКС) (известные как синтазы норсолариневой кислоты).

Воздействие

Хронический афлатоксикоз (хроническая интоксикация афлатоксинами) почти в 100 % случаев вызывает цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному. На снимке макропрепарат печени человека, с тотальным циррозом и локализованной карциномой печени.

Афлатоксин B1 может проникать через кожу. Накожное (дермальное) воздействие данного афлатоксина в конкретных условиях окружающей среды может привести к серьёзным рискам для здоровья[7]. Печень является наиболее восприимчивым из органов человека, по отношению к токсичности афлатоксина B1. В исследованиях на животных, патологические очаги, связанные с интоксикацией афлатоксином B1, включают: снижение веса печени, вакуолизацию гепатоцитов (появление многочисленных вакуолей)[8] и карциному печени[9]. Другие поражения печени включают: расширение печеночных клеток, жировую инфильтрацию, некроз, кровоизлияния, фиброзы, регенерацию узелков и пролиферации/гиперплазии жёлчных протоков[10].

Молекулярный механизм действия

Схема образования ДНК-аддукта АФB1.

Сам по себе афлатоксин B1 не обладает канцерогенным действием, то есть он является проканцерогеном. Канцерогеном является его активный метаболит — эпоксид. Попадая в гепатоцит, афлатоксин B1 гидроксилируется микросомальной системой окисления, катализируемой цитохромом P450, до эпоксида (8,9-эпокси-АФB1). Эпоксид проявляет чрезвычайно высокую реакционную способность вследствие наличия неподелённых пар электронов у атома кислорода и напряжения эпоксидного цикла, который легко разрушается и увеличивается его активность. Эпоксид немедленно начинает алкилировать ДНК с образованием прочных ковалентно-связанных ДНК-аддуктов, особенно с гуанином (8,9-эпокси-АФB1-N⁷-гуанин). Процесс алкилирования протекает по механизму мономолекулярного нуклеофильного замещения SN2.

Алкилирование ДНК эпоксидом АФB1 приводит к повреждениям гена-онкосупрессора p53, вплоть до утраты способности к экспрессии белка[11], тем самым лишая гепатоцит апоптоза. Дальнейшее продолжение процесса приводит к трансформации клеток посредством активации некоторых онкогенов, например, K-ras, вызывая гепатоцеллюлярную карциному[12].

Всё вышеперечисленные нарушения приводят к так называемому метаболическому хаосу и гибели клетки.

Токсикология

Афлатоксин B1 — СДЯВ, обладающее сильнейшим гепатотоксическим и гепатоканцерогенным действием. Среди афлатоксинов наиболее токсичный для человека и животных. Помимо этого обладает и ярко выраженной мутагенной активностью[3], тератогенностью[4] и иммунносупрессивным действием[5].

Токсичность афлатоксина B1 для некоторых животных представлена в таблице.

Наименование животного LD50 в мг/кг
Мыши 9 (перорально)
Крысы 7,2-17,8 (перорально)
Кролики 0,4 (перорально)
Морские свинки 2 (перорально)
Лошади 2 (перорально)
Обезьяны (павианы) 2 (перорально)

Афлатоксин B1 способен вызывать у человека острые и хронические микотоксикозы, названные афлатоксикозами. Возникновению афлатоксикозов способствует отсутствие надлежащего санитарно-эпидемиологического контроля за продуктами питания, особенно в странах с жарким и влажным климатом (страны тропической Африки, Юго-восточной Азии и Индия), где среди местного населения наблюдаются высокие показатели цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Острый афлатоксикоз

Этиология острого афлатоксикоза связана с однократным приёмом пищевых продуктов с высоким содержанием афлатоксина B1 (от 100 мкг/кг и более). При этом у пострадавших наблюдается следующая клиническая картина: рвота, конвульсии или судороги, кома, отёк головного мозга, острая печёночная недостаточность, при этом в крови наблюдается высвобождение аммиака. Особенно опасны острые афлатоксикозы у детей, так как среди них наблюдается довольно высокая летальность.

Хронический афлатоксикоз

Этиология данного афлатоксикоза связана с многократным и долговременным приёмом пищевых продуктов с низким показателями содержания афлатоксина B1 (намного ниже летальных доз порядка 35-45 мкг/кг). В отличие от острого афлатоксикоза, при хроническом наблюдаются почти 100 % возникновения цирроза печени и злокачественных опухолей.

Контроль риска и регуляция

Одним из важных доказательств реальной опасности афлатоксинов (включая и афлатоксин B1) для здоровья человека явилось установление корреляции между частотой и уровнем загрязнения пищевых продуктов афлатоксинами и частотой первичной карциномы печени среди населения.

Методы определения

Наиболее эффективным методом определения афлатоксина B1 в пищевых продуктах, сырье и комбикормах является высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) с использованием флюоресцентного детектора[13].

Безопасность пищевых продуктов

Нормативные документы

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), человек при благоприятной гигиенической ситуации потребляет с суточным рационом до 0,19 мкг/кг афлатоксина B1.

В России и странах таможенного союза согласно техническому регламенту таможенного союза № 015/2011 о безопасности зерна и № 021/2011 о безопасности пищевой продукции содержание афлатоксина B1 в пищевых злаках (зерновые культуры), масличных и бобовых культурах, а также продуктах из этих культур (растительные масла, маргарины итд.), орехах, чае, кофе, в мучных и сахаристых кондитерских изделий, восточных сладостях, жевательной резинки (для изделий, содержащих орехи); шоколаде и изделий из него, какао-бобах и какао-продуктах не должно превышать 0,005 мг/кг. В ферментных молокосвёртывающих препаратах грибного происхождения, продуктах для детей, беременных и кормящих женщин наличие афлатоксина B1 не допускается.

Примечания

  1. ↑ Galvano F., Ritieni A., Piva G., Pietri A. Mycotoxins in the human food chain. In: Diaz D.E., editor. The Mycotoxin Blue Book. Nottingham University Press; Nottingham, UK: 2005. pp. 187—224.
  2. ↑ Ilic Z., Crawford D., Vakharia D., Egner P. A., Sell S. Glutathione-S-transferase A3 knockout mice are sensitive to acute cytotoxic and genotoxic effects of aflatoxin B1. (англ.) // Toxicology and applied pharmacology. — 2010. — Vol. 242, no. 3. — P. 241—246. — doi:10.1016/j.taap.2009.10.008. — PMID 19850059. [исправить]
  3. ↑ 1 2 Chen T., Heflich R. H., Moore M. M., Mei N. Differential mutagenicity of aflatoxin B1 in the liver of neonatal and adult mice. (англ.) // Environmental and molecular mutagenesis. — 2010. — Vol. 51, no. 2. — P. 156—163. — doi:10.1002/em.20518. — PMID 19642212. [исправить]
  4. ↑ 1 2 Geissler F., Faustman E. M. Developmental toxicity of aflatoxin B1 in the rodent embryo in vitro: contribution of exogenous biotransformation systems to toxicity. (англ.) // Teratology. — 1988. — Vol. 37, no. 2. — P. 101—111. — doi:10.1002/tera.1420370203. — PMID 3127910. [исправить]
  5. ↑ 1 2 Meissonnier G. M., Pinton P., Laffitte J., Cossalter A. M., Gong Y. Y., Wild C. P., Bertin G., Galtier P., Oswald I. P. Immunotoxicity of aflatoxin B1: impairment of the cell-mediated response to vaccine antigen and modulation of cytokine expression. (англ.) // Toxicology and applied pharmacology. — 2008. — Vol. 231, no. 2. — P. 142—149. — doi:10.1016/j.taap.2008.04.004. — PMID 18501398. [исправить]
  6. ↑ Грачева И.М. Теоретические основы биотехнологии. Биохимические основы синтеза биологически активных веществ. — М.: Элевар, 2003. — С. 379. — 554 с.
  7. ↑ Boonen J., Malysheva S. V., Taevernier L., Diana Di Mavungu J., De Saeger S., De Spiegeleer B. Human skin penetration of selected model mycotoxins. (англ.) // Toxicology. — 2012. — Vol. 301, no. 1-3. — P. 21—32. — doi:10.1016/j.tox.2012.06.012. — PMID 22749975. [исправить]
  8. ↑ Espada Y., Domingo M., Gomez J., Calvo M. A. Pathological lesions following an experimental intoxication with aflatoxin B1 in broiler chickens. (англ.) // Research in veterinary science. — 1992. — Vol. 53, no. 3. — P. 275—279. — PMID 1465501. [исправить]
  9. ↑ Larsson P., Busk L., Tjälve H. Hepatic and extrahepatic bioactivation and GSH conjugation of aflatoxin B1 in sheep. (англ.) // Carcinogenesis. — 1994. — Vol. 15, no. 5. — P. 947—955. — PMID 8200100. [исправить]
  10. ↑ Patterson D.S.P. Aflatoxin and related compounds: Introduction. In: Wyllie T.D., Morehouse L.G., editors. Mycotoxic Fungi, Mycotoxins, Mycotoxicoses, an Encyclopaedic Handbook. 1st. Vol. 1. Marcel Dekker Inc.; New York, NY, USA: 1977. pp. 131—135.
  11. ↑ Wogan G. N., Hecht S. S., Felton J. S., Conney A. H., Loeb L. A. Environmental and chemical carcinogenesis. (англ.) // Seminars in cancer biology. — 2004. — Vol. 14, no. 6. — P. 473—486. — doi:10.1016/j.semcancer.2004.06.010. — PMID 15489140. [исправить]
  12. ↑ Ricordy R., Gensabella G., Cacci E., Augusti-Tocco G. Impairment of cell cycle progression by aflatoxin B1 in human cell lines. (англ.) // Mutagenesis. — 2002. — Vol. 17, no. 3. — P. 241—249. — PMID 11971996. [исправить]
  13. ↑ Калетина Н.И. Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — С. 984. — 1016 с. — 2000 экз. — ISBN 978-5-9704-0613-7.

См. также