PROFILPELAJAR.COM

H4-гистаминовый рецептор
H4-гистаминовый рецептор
Идентификаторы
Псевдонимы	G-protein coupled receptor 105HRH4pfi-013AXOR35SP9144histamine H4 receptorGPRv53
Внешние ID	GeneCards: [1]
Ортологи
Ортологи
	н/д
	н/д
	н/д
	н/д
	н/д
	н/д
	н/д
	н/д
	н/д
	н/д
	Информация в Викиданных
Смотреть (человек)

H₄-гистами́новый реце́птор (сокр. H₄), также H₄-реце́птор — интегральный мембранный белок, один из 4-х гистаминовых рецепторов, относится к суперсемейству родопсинподобных рецепторов, связанных с G-белком^[1]^[2]^[3]. Активируется посредством связывания гистамина. Кодируется у человека геном HRH4, который локализован на длинном плече (q-плече) 18-й хромосомы.

Белок состоит из последовательности 390 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу равную 44496 Да^[4].

Структура

Трёхмерная структура рецептора H₄ до сих пор полностью не изучена из-за трудностей кристаллизации GPCR. Некоторые попытки были предприняты для разработки структурных моделей H₄-рецептора. Первая модель рецептора H4 была построена путём гомологического моделирования^[5] на основе кристаллической структуры бычьего родопсина^[6]. Эта модель использовалась для интерпретации данных сайт-направленного мутагенеза, которая выявила решающее значение аминокислотных остатков Asp94 (3.32) и Glu182 (5.46) при связывании лиганда и активации рецептора.

Вторая идентификационная модель H₄-рецептора на основе родопсина была успешно использована для идентификации новых H₄-лигандов^[7].

Недавние достижения в кристаллизации GPCR, в частности определение H₁-гистаминового рецептора человека в комплексе с доксепином^[8], вероятно, повысят качество новых структурных моделей H₄-рецепторов^[9]^[10].

Локализация рецепторов

H₄-рецептор имеет высокий показатель экспрессии в костном мозге и белых кровяных тельцах и регулирует высвобождение нейтрофилов из костного мозга и последующую инфильтрацию плеврита, идуцированного зимозаном, смоделированного на мышах^[11]. Он также экспрессируется в толстом кишечнике, печени, лёгких, тонком кишечнике, селезёнке, семенниках, тимусе, миндалинах и трахее^[12]. Было также обнаружено, что H4R демонстрирует однородную картину экспрессии в эпителии ротовой полости человека^[13].

Функции

Было показано, что H₄-гистаминовый рецептор участвует в опосредованном изменении формы эозинофилов и хемотаксисе тучных клеток^[14]. Это происходит через βγ-субъединицу, действующую на фосфолипазу C, которая вызывает полимеризацию актина и, в конечном итоге, хемотаксис.

Лиганды

Агонисты

4-Метилгистамин
VUF-8430 (2-[(Аминоиниминометил)амино]этилкарбамоимидотионовой кислоты эфир)
OUP-16

Антагонисты

Тиоперамид
JNJ 7777120
VUF-6002 (1-[(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил]-4-метилпиперазин))
A987306
A943931
Пимозид
Toreforant (JNJ 38518168)
Izuforant (JW1601)
Adriforant (ZPL-3893787)
Seliforant (SENS-111)

Терапевтический потенциал

Путём ингибирования H₄-рецептора можно лечить бронхиальную астму и аллергию^[15].

Высокоселективный антагонист H₄-гистаминовых рецепторов VUF-6002 активен в ротовой полости и ингибирует активность как тучных клеток, так и эозинофилов in vivo^[16] , а также и обладает противовоспалительными и антигипергальгическими эффектами^[17].

Примечания

↑ Oda T., Morikawa N., Saito Y., Masuho Y., Matsumoto S. Molecular cloning and characterization of a novel type of histamine receptor preferentially expressed in leukocytes (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2000. — Vol. 275, no. 47. — P. 36781—36786. — doi:10.1074/jbc.M006480200. — PMID 10973974.
↑ Nakamura T., Itadani H., Hidaka Y., Ohta M., Tanaka K. Molecular cloning and characterization of a new human histamine receptor, HH4R (англ.) // Biochem. Biophys. Res. Commun. : journal. — 2000. — Vol. 279, no. 2. — P. 615—620. — doi:10.1006/bbrc.2000.4008. — PMID 11118334.
↑ Nguyen T., Shapiro D.A., George S.R., Setola V., Lee D.K., Cheng R., Rauser L., Lee S.P., Lynch K.R., Roth B.L., O'Dowd B.F. Discovery of a novel member of the histamine receptor family (англ.) // Mol. Pharmacol.^[англ.] : journal. — 2001. — Vol. 59, no. 3. — P. 427—433. — PMID 11179435. Архивировано 7 октября 2008 года.
↑ UniProt, Q9H3N8 (англ.). Дата обращения: 12 сентября 2017. Архивировано 12 сентября 2017 года.
↑ Shin N., Coates E., Murgolo N.J., Morse K.L., Bayne M., Strader C.D., Monsma F.J. Molecular modeling and site-specific mutagenesis of the histamine-binding site of the histamine H4 receptor (англ.) // Mol. Pharmacol.^[англ.] : journal. — 2002. — July (vol. 62, no. 1). — P. 38—47. — doi:10.1124/mol.62.1.38. — PMID 12065753.
↑ Palczewski K., Kumasaka T., Hori T., Behnke C.A., Motoshima H., Fox B.A., Le Trong I., Teller D.C., Okada T., Stenkamp R.E., Yamamoto M., Miyano M. Crystal structure of rhodopsin: A G protein-coupled receptor (англ.) // Science : journal. — 2000. — August (vol. 289, no. 5480). — P. 739—745. — doi:10.1126/science.289.5480.739. — PMID 10926528.
↑ Kiss R., Kiss B., Könczöl A., Szalai F., Jelinek I., László V., Noszál B., Falus A., Keseru G.M. Discovery of novel human histamine H4 receptor ligands by large-scale structure-based virtual screening (англ.) // J. Med. Chem.^[англ.] : journal. — 2008. — June (vol. 51, no. 11). — P. 3145—3153. — doi:10.1021/jm7014777. — PMID 18459760.
↑ Shimamura T., Shiroishi M., Weyand S., Tsujimoto H., Winter G., Katritch V., Abagyan R., Cherezov V., Liu W., Han G.W., Kobayashi T., Stevens R.C., Iwata S. Structure of the human histamine H(1) receptor complex with doxepin (англ.) // Nature : journal. — 2011. — June (vol. 475, no. 7354). — doi:10.1038/nature10236. — PMID 21697825. — PMC 3131495.
↑ Schultes S., Nijmeijer S., Engelhardt H., Kooistra A.J., Vischer H.F., de Esch I.J., Haaksma E.J., Leurs R., de Graaf C. Mapping histamine H₄ receptor-ligand binding modes (англ.) // MedChemComm^[англ.] : journal. — 2013. — Vol. 4. — P. 193—204. — doi:10.1039/C2MD20212C.
↑ Nijmeijer S., Engelhardt H., Schultes S., van de Stolpe A.C., Lusink V., de Graaf C., Wijtmans M., Haaksma E.E., de Esch I.J., Stachurski K., Vischer H.F., Leurs R. Design and pharmacological characterization of VUF14480, a covalent partial agonist that interacts with cysteine 98(3.36) of the human histamine H₄ receptor. (англ.) // Br J Pharmacol^[англ.] : journal. — 2013. — Vol. 170, no. 1. — P. 89—100. — doi:10.1111/bph.12113. — PMID 23347159.
↑ Takeshita K., Bacon K.B., Gantner F. Critical role of L-selectin and histamine H4 receptor in zymosan-induced neutrophil recruitment from the bone marrow: comparison with carrageenan (англ.) // J. Pharmacol. Exp. Ther.^[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 310, no. 1. — P. 272—280. — doi:10.1124/jpet.103.063776. — PMID 14996947.
↑ Bioreagents.com: Histamine H4 Receptor (неопр.). Дата обращения: 12 сентября 2017. Архивировано 22 января 2005 года.
↑ Salem A, Rozov S, Al-Samadi A, et al. Histamine metabolism and transport are deranged in human keratinocytes in oral lichen planus. Br J Dermatol. 2016. Available at: https://dx.doi.org/10.1111/bjd.14995.
↑ Hofstra C.L., Desai P.J., Thurmond R.L., Fung-Leung W.P. Histamine H4 receptor mediates chemotaxis and calcium mobilization of mast cells (англ.) // J. Pharmacol. Exp. Ther.^[англ.] : journal. — 2003. — Vol. 305, no. 3. — P. 1212—1221. — doi:10.1124/jpet.102.046581. — PMID 12626656.
↑ InterPro: IPR008102 Histamine H4 receptor (неопр.). Дата обращения: 12 сентября 2017. Архивировано 12 сентября 2017 года.
↑ Varga, C; Horvath, K; Berko, A; Thurmond, RL; Dunford, PJ; Whittle, BJ. Inhibitory effects of histamine H4 receptor antagonists on experimental colitis in the rat (англ.) // European Journal of Pharmacology^[англ.] : journal. — 2005. — Vol. 522, no. 1—3. — P. 130—138. — doi:10.1016/j.ejphar.2005.08.045. — PMID 16213481.
↑ Coruzzi, G; Adami, M; Guaita, E; de Esch, IJ; Leurs, R. Antiinflammatory and antinociceptive effects of the selective histamine H4-receptor antagonists JNJ7777120 and VUF6002 in a rat model of carrageenan-induced acute inflammation (англ.) // European Journal of Pharmacology^[англ.] : journal. — 2007. — Vol. 563, no. 1—3. — P. 240—244. — doi:10.1016/j.ejphar.2007.02.026. — PMID 17382315.