Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Клетки костного мозга, подготовленные для трансплантации.

Транспланта́ция гемопоэти́ческих стволовы́х кле́ток (ТГК, англ. Hematopoietic cell transplantation, HCT) — трансплантация стволовых кроветворных клеток костного мозга (трансплантация костного мозга) или крови. ТГК — медицинская процедура, применяемая в гематологии и онкологии при заболеваниях крови и костного мозга, а также некоторых иных злокачественных заболеваниях.

Существуют три разновидности подобной трансплантации:[1]

  • трансплантация костного мозга (ТКМ);
  • трансплантация стволовых клеток периферической крови (ТПСК);
  • трансплантация пуповинной крови.

Исторически именно трансплантация костного мозга была первым методом трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, и поэтому термин «трансплантация костного мозга» зачастую до сих пор применяется для описания любой трансплантации гемопоэтических стволовых клеток[2].

Благодаря использованию факторов роста стволовых клеток (Г-КСФ, G-CSF) большинство трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток проводится сегодня с применением стволовых клеток периферической крови, а не костного мозга[3].

При трансплантации гемопоэтических стволовых клеток сохраняется высокий риск осложнений, эта процедура традиционно применяется для пациентов с угрожающими жизни заболеваниями. Хотя ТГК иногда проводится в экспериментальных целях при незлокачественных и негематологических заболеваниях (например, тяжело протекающем аутоиммунном или сердечно-сосудистом заболевании), риск фатальных осложнений сохраняется слишком высоким, чтобы расширить спектр показаний к применению ТГК[4][5].

История

Идея трансплантации костного мозга возникла довольно давно. Уже к началу XX века учёные поняли, что из каких-то немногочисленных клеток в костном мозге могут развиваться все клетки крови; такие клетки костного мозга стали называть стволовыми. Позже возникла мысль, что стволовые клетки из костного мозга здорового человека можно использовать для восстановления неработающего костного мозга другого человека. Иными словами, можно пересаживать с лечебной целью клетки из костного мозга одного человека (донора) другому человеку (реципиенту, то есть получателю). В середине XX века эта идея заинтересовала американских военных, а затем и гражданских учёных, которые начали активную работу[6].

Французский онколог Жорж Мате (фр. Georges Mathé) в 1959 году выполнил первую в Европе[7] пересадку костного мозга от неродственного донора пяти югославским атомщикам, которые были подвержены облучению в результате аварии[8] в Институте ядерных наук «Винча» под Белградом. В результате проведённого лечения четверо пациентов выздоровели, один скончался[9]. Через несколько лет одна из реципиенток родила полностью здорового ребёнка.

Первым врачом, который в 1968 году выполнил успешную пересадку костного мозга человека, был Роберт Гуд (англ. Robert A. Good) из Университета Миннесоты. 5-месячный мальчик, страдающий тяжёлым иммунодефицитом, от которого погибли 11 его близких родственников мужского пола, получил внутривенно клетки костного мозга от своей 8-летней сестры. По состоянию на 2003 год этот мужчина здоров и стал отцом[10].

В 1975 году обладатель докторской степени по медицине Джон Керси (англ. John Kersey), также из Университета Миннесоты, выполнил первую успешную трансплантацию костного мозга для лечения лимфомы. Его пациент, 16-летний англ. Dave Stahl, сегодня самый долгоживущий пациент с лимфомой, получивший трансплантацию[11].

Значительный вклад в развитие трансплантации стволовых клеток сделала команда Онкологического научного центра Фреда Хатчинсона (англ. Fred Hutchinson Cancer Research Center) в 1950—1970-х годах во главе с Эдвардом Доннелом Томасом (англ. E. Donnall Thomas). Исследования Томаса показали, что клетки костного мозга, введённые внутривенно, могут заселить костный мозг и производить новые клетки крови. Его работы также позволили снизить вероятность развития опасного для жизни осложнения «трансплантат против хозяина»[12].

В 1990 году Эдвард Доннел Томас вместе с Джозефом Мюрреем (англ. Joseph Edward Murray), который занимался трансплантацией почки, получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытия, касающиеся «органной и клеточной трансплантации при лечении заболеваний человека»[13].

В 1970-е годы трансплантацию костного мозга проводили уже десяткам пациентов, а затем ТКМ стала применяться всё шире. По данным на 2005—2006 годы, во всём мире ежегодно проводится почти 50 тысяч трансплантаций костного мозга[6].

К декабрю 2012 года в мире проведено около 1 миллиона аллогенных трансплантаций костного мозга. В последние десятилетия количество таких трансплантаций растёт без признаков насыщения[14].

Донорство костного мозга

Гемопоэтические стволовые клетки

В зависимости от источника клеток костного мозга различают аутологичную трансплантацию (заранее заготовленные клетки, которые получены от самого пациента[15]) и аллогенную трансплантацию (от доноров, в том числе родственников)[2].

Подбор донора костного мозга для конкретного пациента — сложная процедура, которая производится по принципу тканевой совместимости донора и реципиента. Совпадение групп крови по системе AB0 при этом не является обязательным[16] .

Наибольшие шансы найти донора обычно бывают среди родных братьев и сестёр больного: вероятность полной совместимости с братом или сестрой составляет 25 %. Если братьев и сестёр, пригодных для донорства, нет, то необходимо искать неродственных доноров костного мозга. Для представителей некоторых народов России вероятность найти полностью совместимых доноров в иностранных регистрах низка в силу генетических различий между популяциями.

Наиболее крупный регистр, NMDP, насчитывающий более 6,5 миллиона, находится в США[17]. Больше всего доноров среди европейских стран предоставляет Германия (более 5 миллионов человек состоят в регистре ZKRD[18]). Всего в Международной поисковой системе доноров костного мозга насчитывается более 25 миллионов потенциальных доноров[19].

В России количество регистров доноров очень невелико, а донорская база в них крайне мала, по этой причине почти все неродственные трансплантации костного мозга в России проводятся от иностранных доноров[20].

Российские организации

Согласно сведениям Международной Ассоциации доноров костного мозга (World Marrow Donor Association, WMDA), в России существуют пять организаций, занимающихся поиском доноров костного мозга в международных базах данных:

Регистры доноров стволовых клеток, не являющиеся международными:

Трансплантации костного мозга от неродственных доноров из российских регистров случаются крайне редко. Чаще трансплантации проводятся от полностью или частично совместимого родственного донора или от донора из иностранного регистра[16][34].

Требования к донору

По данным ежегодного отчёта Международной Ассоциации Доноров Костного Мозга (WMDA) от 2007 года, из каждых 1430 потенциальных доноров гемопоэтических стволовых клеток, включённых в регистры, только один становился реальным, то есть осуществил донацию ГСК.

Потенциальным донором стволовых гемопоэтических клеток может стать любой дееспособный человек в возрасте от 18 до 55 лет, который никогда не болел гепатитом В или С, туберкулёзом, малярией, злокачественными заболеваниями, психическими расстройствами, не является носителем ВИЧ и удовлетворяет некоторым другим требованиям[35].

Для того, чтобы стать потенциальным донором костного мозга (быть зачисленным в регистр), необходимо пройти HLA-типирование в одном из центров, предоставляющих эту услугу. Для желающего стать донором процедура заключается в заборе 5-10 миллилитров крови из вены[36].

Благотворительный фонд «Карельский Регистр неродственных доноров гемопоэтических стволовых клеток» на собранные от жертвователей средства проводит HLA-типирование тех, кто желает стать потенциальным донором[37].

Если человек подходит как потенциальный донор для какого-либо пациента, потребуется ещё один образец его крови в объёме 10 мл для того, чтобы убедиться, что он достаточно совместим с пациентом. Если донор окажется совместимым, то он будет немедленно проинформирован о методах забора костного мозга или периферических стволовых кроветворных клеток и способах, предпочтительных для данного пациента.

До недавнего времени считалось, что беременность способствует иммунизации женщины, что может влиять на реципиента. По этой причине предпочтение при прочих равных условиях отдавалось донорам мужского пола. Однако в последнее время это мнение было поколеблено, поскольку трансплантологам не удалось выявить существенных различий в течение пострансплантационного периода у реципиентов в случаях, когда донорами были мужчины в сравнении с теми реципиентами, у которых донорами были женщины, перенёсшие беременность. Однако, согласно международным рекомендациям, вопрос о количестве беременностей в анкете все же решено было оставить с целью более полного информирования трансплантологов о характеристике донора.

Процедура забора костного мозга

Для донора процедура изъятия стволовых клеток проходит безболезненно. Человека подключают к аппарату, который забирает его кровь и разделяет на фракции. Затем клетки отправляют в лабораторию, где проходит самый важный этап подготовки. Кровь, взятая у донора, специальным образом обрабатывается, на клетки наносят магнитные метки, затем помещают в аппарат, где при помощи магнитного фильтра ненужные клетки удаляют, а полезные собирают в специальный пакет. Сама трансплантация выглядит как переливание крови. Ребёнок получает только те клетки, которые помогут ему бороться с опухолью.

— Российские врачи добиваются новых успехов в излечении онкологических заболеваний у детей // Первый канал, 15 февраля 2015
Пациент во время забора его стволовых клеток методом афереза с целью аутологичной (то есть самому себе) трансплантации.

Благодаря использованию препаратов, стимулирующих выход клеток костного мозга в периферическую кровь, удаётся избежать забора у донора именно костного мозга. В этом случае у донора берётся кровь из вены, которая подвергается аферезу, в результате чего из крови изымаются нужные реципиенту клетки, а сама кровь возвращается в организм донора. Внешне процедура похожа на гемодиализ. Затем больному внутривенно вводится суспензия гемопоэтических стволовых клеток, которые постепенно из кровеносного русла заселяют его костный мозг и восстанавливают кроветворение.

Если для трансплантации у донора забираются клетки костного мозга, а не периферической крови, то донора госпитализируют в клинику на один день. Процедура взятия костного мозга проходит под общей анестезией. Костный мозг берут из тазовых костей специальными иглами с широким просветом. Процедура продолжается до двух часов, во время неё забирается не более 5 % от общего объёма костного мозга донора. Как правило, вечером в день операции донор может уйти из клиники домой[36]. В течение нескольких дней может ощущаться болезненность, как после удара при падении. Помогают обычные обезболивающие препараты. Полное восстановление костного мозга у донора происходит в пределах двух недель.

Подготовка пациента

Когда донор найден и подтверждена его совместимость, пациент подвергается кондиционированию.

Эта процедура имеет две цели:

  • уничтожение собственного костного мозга, который вырабатывает неправильные клетки кроветворения;
  • подавление иммунитета с целью снизить риск отторжения донорских клеток.

Пациент, в отношении которого начато кондиционирование, уже не сможет выжить без трансплантации.

Осложнения у реципиента

Кондиционирование пациента, в ходе которого уничтожается собственный костный мозг и угнетается иммунитет, является серьёзным вмешательством, которое само по себе приводит к летальному исходу в 5-10 % случаев у пациентов в возрасте до 35 лет. В более старшей группе летальность доходит до 30 %[16].

Самое частое и опасное осложнение трансплантации костного мозга — реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ).

РТПХ — это ожидаемое осложнение — оно возникает у большинства пациентов после неродственной трансплантации[38].

Так как подобрать абсолютно совместимого донора для неродственной трансплантации невозможно, пересаженные клетки производят лимфоциты, которые не совсем подходят к тканям пациента. Лимфоциты реагируют на ткани нового хозяина как на враждебные, с которыми нужно бороться. Чаще всего поражаются кожа, слизистые оболочки, печень и кишечник. Для лечения РТПХ применяются препараты, угнетающие иммунитет (иммуносупрессоры), но летальность остаётся высокой: до 50 %[16].

Реципиенты костного мозга в период РТПХ восприимчивы ко многим инфекциям, как возникающим в результате заражения, так и реактивации латентно находившихся в организме долгие периоды времени. Наиболее серьёзную опасность для реципиента представляют широко распространённые в популяции цитомегаловирус[39][40], вирус Эпштейна — Барр[41][42], вирус varicella-zoster[43][44], вирус простого герпеса[45][46] и Toxoplasma gondii[47][48].

Риски для донора

Риски осложнений зависят от характеристик донора, квалификации медицинских работников и от применяемого метода: общая анестезия при получении клеток из костей таза или применение колониестимулирующих препаратов перед аферезом.

Лекарственные риски

Для получения стволовых кроветворных клеток из периферической крови необходимо стимулировать кроветворение. Этого добиваются, используя человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ, G-CSF): Филграстим[49] (Нейпоген, Неуласта, Лейкостим), и Ленограстим[англ.][50] (Graslopin, Granocyte).

Филграстим как правило назначается на уровне 10 мкг/кг в течение 4-5 дней во время извлечения стволовых клеток. Документально зафиксированные побочные эффекты филграстима включают разрыв селезёнки (идентифицируется болью в левой верхней части живота или болью в плече, риск 1 к 40 000), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), альвеолярное кровоизлияние и аллергические реакции (обычно проявляются в первые 30 минут, риск 1 к 300)[51][52]. Кроме того, уровень тромбоцитов и гемоглобина понижается после процедуры, возвращаясь к нормальному уровню в срок до одного месяца.

Вопрос о реакции людей на данные препараты не изучен в достаточной степени. Известно, что в результате инъекции G-CSF возникают проблемы со свёртываемостью крови и воспалением атеросклеротических бляшек[53]. Побочным следствием применения препаратов G-CSF также была описана возможность индуцировать генетические изменения в агранулоцитах обычных доноров[53]. Существует доказательство того, что у восприимчивых лиц GCSF может вызвать миелодиспластический синдром (МДС) или острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)[54].

Риск для донора может заключаться в побочных эффектах от применения колонийстимулирующих факторов (боль в костях, слабость, аллергические реакции) и от используемого метода доступа (онемение или покалывание в месте установки катетера).

Исследование, в котором обследовали 2408 доноров, показало, что серьёзные побочные эффекты (требующие длительной госпитализации) произошли у 15 доноров (0,6 %). Ни одно из этих осложнений не было смертельным. Риск онкологических заболеваний у доноров не превышает наблюдаемого в общей популяции[52].

В 2009 году были проанализированы показатели 51024 человек[53] (27770 доноров собственно костного мозга и 23254 доноров, у которых клетки забирали из периферической крови), участвовавших в родственных донациях:

  • Пять родственников погибли (один после донации собственно костного мозга и четверо из тех, у которых клетки забирали из периферической крови): 0,98 случаев на 10000 донаций.
  • У 37 наблюдались тяжёлые побочные эффекты (12 после донации собственно костного мозга и 25 из тех, у которых клетки забирали из периферической крови): 4.32 и 10.76 на 10.000 донаций соответственно.
  • У 20 впоследствии выявлены злокачественные гематологические новообразования (8 после донации собственно костного мозга и 12 из тех, у которых клетки забирали из периферической крови): 3,92 случая на 10000 донаций. Наблюдаемая заболеваемость онкогематологическими заболеваниями не превышает ожидаемую частоту в популяции в целом с учётом возрастной и половой поправок.
Оригинальный текст (англ.)
Two hundred and sixty-two of the 338 teams (77.5 %) responded to a first survey (1993—2002) and 169 of the 262 responder teams (65 %) to a second survey (2003—2005). They had performed a total of 51,024 first allogeneic hematopoietic stem cell transplantations, of which 27,770 were bone marrow and 23,254 peripheral blood. They observed five donor fatalities, one after a bone marrow donation and four after peripheral blood donation (incidence 0.98 per 10,000 donations; 95 % CI 0.32-2.29), 37 severe adverse events (7.25/10,000; 95 % CI 5.11-9.99), of which 12 in bone marrow donors (4.32/10,000; 95 % CI 2.24-7.75) and 25 in peripheral blood donors (10.76/10,000; 95 % CI 6.97-15.85; p<0.05) and 20 hematologic malignancies (3.92/10,000; 95 % CI 2.39-6.05), of which 8 after donating bone marrow and 12 after donating peripheral blood stem cells. The observed incidence rate of hematologic malignancies did not exceed the expected incidence in an age- and sex-adjusted general population.

Severe Events In Donors After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Donation[53]. // Haematologica. — 2009. — Vol. 94. — № 1. — P. 94–101

Касательно летальных исходов среди неродственных доноров по данным WMDA по состоянию на февраль 2019 года таких случаев было всего два (во втором случае 44-летний донор осознанно и героически пошёл на внезапно выявившийся на финальной стадии риск) из 250 тысяч донаций (с 1988 года). В целом это количество столь мало, что делать статистически значимые обобщения на этой выборке не представляется возможным. Ни одна операция не может считаться абсолютно безопасной, однако в случае с донацией костного мозга риск осложнений минимален.[55]

Проблемы донорства костного мозга в России

Российский бюджет не предусматривает расходов на HLA-типирование потенциальных доноров, потому у желающих стать донорами возникают проблемы с поиском организации, которая провела бы эту процедуру.

Российский бюджет не предусматривает расходов на транспорт, проживание и медицинское страхование для российского донора костного мозга непосредственно перед процедурой забора клеток. Кроме того, в связи с отсутствием законодательного регулирования на донора ложится обязанность оплатить налог на те средства, которые благотворительная организация потратила на него[34].

При пользовании международными регистрами необходимо оплачивать поиск донора и его активацию, то есть медицинское обследование донора, стимуляцию роста его костного мозга и процедуру забора гемопоэтических стволовых клеток. Российский бюджет не предусматривает таких расходов. Средства (на начало 2013 года стоимость составляет 720 тысяч рублей) собирают благотворительные организации[56]. В среднем стоимость поиска и активации неродственного донора в иностранном регистре стоит 18000 €, но, в зависимости от страны проживания донора, может составить 30000 €[57].

В России нет центрального регулирующего органа, занимающегося учётом потенциальных доноров, как в других странах — например, ZKRD в Германии или NMDP в США. Для жителей России наиболее вероятно найти доноров среди россиян, но если регистры не включены в мировую базу, то в каждый российский регистр надо рассылать отдельные письменные запросы. Полного перечня всех мелких российских регистров не знают даже врачи отделений трансплантации костного мозга[34].

Создание и поддержка национального регистра доноров костного мозга экономически нецелесообразна до тех пор, пока в стране не будет достаточное количество центров, занимающихся неродственной трансплантацией костного мозга. В противном случае выгоднее оплачивать поиск и активацию донора в иностранных регистрах[58].

Практически невозможно найти донора для представителей немногочисленных народов, с древности живущих изолированно, например, на Кавказе[16].

Реагенты для производства первичного типирования стоят около 250 €, его обычно оплачивают благотворительные фонды[36].

По этой причине в российских регистрах по состоянию на август 2015 года состояло лишь 40-50 тысяч человек, что является ничтожно малым количеством[59], позволившим подобрать неродственных доноров лишь для нескольких пациентов.

По состоянию на март 2018 года в Национальном регистре состоит почти 80 тысяч потенциальных доноров, проведено 202 трансплантации.[60]

См. также

Всемирная поисковая система доноров костного мозга

Примечания

  1. ↑ Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток Архивная копия от 28 сентября 2013 на Wayback Machine // «Словарь медицинских терминов», Фонд «Подари жизнь»
  2. ↑ 1 2 Фонд «Подари жизнь»: Трансплантация костного мозга. Дата обращения: 6 июня 2013. Архивировано 18 июля 2013 года.
  3. ↑ Cutler C., Antin J. H. Peripheral blood stem cells for allogeneic transplantation: a review. (англ.) // Stem cells (Dayton, Ohio). — 2001. — Vol. 19, no. 2. — P. 108—117. — doi:10.1634/stemcells.19-2-108. — PMID 11239165.
  4. ↑ Tyndall A., Fassas A., Passweg J., Ruiz de Elvira C., Attal M., Brooks P., Black C., Durez P., Finke J., Forman S., Fouillard L., Furst D., Holmes J., Joske D., Jouet J., Kötter I., Locatelli F., Prentice H., Marmont A. M., McSweeney P., Musso M., Peter H. H., Snowden J. A., Sullivan K., Gratwohl A. Autologous haematopoietic stem cell transplants for autoimmune disease--feasibility and transplant-related mortality. Autoimmune Disease and Lymphoma Working Parties of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, the European League Against Rheumatism and the International Stem Cell Project for Autoimmune Disease. (англ.) // Bone marrow transplantation. — 1999. — Vol. 24, no. 7. — P. 729—734. — doi:10.1038/sj.bmt.1701987. — PMID 10516675.
  5. ↑ Burt R. K., Loh Y., Pearce W., Beohar N., Barr W. G., Craig R., Wen Y., Rapp J. A., Kessler J. Clinical applications of blood-derived and marrow-derived stem cells for nonmalignant diseases. (англ.) // JAMA. — 2008. — Vol. 299, no. 8. — P. 925—936. — doi:10.1001/jama.299.8.925. — PMID 18314435.
  6. ↑ 1 2 Трансплантация костного мозга. Применение при лечении онкологических и других заболеваний. Книга для пациентов, родителей и помощников / Т. В. Мелешенко. — Москва: ММТК-СТРОЙ, 2010. — 89 с. — 500 экз. — ISBN 9785380000529, ББК 55.694.15-3. Архивировано 6 сентября 2014 года.
  7. ↑ Douglas Martin. Dr. Georges Mathé, Transplant Pioneer, Dies at 88 (англ.). The New York Times (20 октября 2010). Дата обращения: 16 августа 2015. Архивировано 21 октября 2010 года.
  8. ↑ Vinca reactor accident, 1958 Архивная копия от 27 января 2011 на Wayback Machine, compiled by Wm. Robert Johnston // johnstonsarchive.net
  9. ↑ McLaughlin, Thomas P. A Review of Criticality Accidents. CSRIC 96. Los Alamos National Laboratory (май 2000). — «Radiation doses were intense, being estimated at 205, 320, 410, 415, 422, and 433 rem.74 Of the six persons present, one died and the other five recovered after severe cases of radiation sickness.» Архивировано 26 сентября 2007 года.
  10. ↑ Wolfgang Saxon. Robert A. Good, 81, Founder Of Modern Immunology, Dies (англ.). The New York Times (18 июня 2003). Дата обращения: 16 августа 2015. Архивировано 4 ноября 2012 года.
  11. ↑ Cancer Research Pioneer Dies (англ.). The Bone Marrow Foundation (18 марта 2013). — «The first lymphoma patient that Dr. Kersey cured, Dave Stahl, is still alive today. Dave was 16 at the time of his transplant and had a rare form of cancer – Birkitt’s Lymphoma». Дата обращения: 16 августа 2015. Архивировано 26 мая 2013 года.
  12. ↑ Thomas E. D., Lochte H. L. Jr., Lu W. C., Ferrebee J. W. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. (англ.) // The New England journal of medicine. — 1957. — Vol. 257, no. 11. — P. 491—496. — doi:10.1056/Nejm195709122571102. — PMID 13464965.
  13. ↑ The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1990. Nobel Assembly at the Karolinska Institute. Дата обращения: 13 сентября 2014. Архивировано 3 июля 2015 года.
  14. ↑ Prof Alois Gratwohl, M. D., Marcelo C Pasquini, M. D., Prof Mahmoud Aljurf et al. One million haemopoietic stem-cell transplants: a retrospective observational study (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 2015. — Vol. 2, no. 3. — P. e91—e100. — doi:10.1016/S2352-3026(15)00028-9.
  15. ↑ Например, перед химиотерапией или лучевой терапией, при которой ожидается гибель клеток костного мозга.
  16. ↑ 1 2 3 4 5 Esquire Russia. Реакция отторжения. 8 августа 2013 Архивная копия от 14 августа 2013 на Wayback Machine, статья из № 49 за ноябрь 2009 года
  17. ↑ National Marrow Donor Program (NMDP) — About Our Research. Дата обращения: 28 ноября 2013. Архивировано из оригинала 3 декабря 2013 года.
  18. ↑ The ZKRD — the German National Registry of Blood Stem Cell Donors. Дата обращения: 28 ноября 2013. Архивировано из оригинала 3 декабря 2013 года.
  19. ↑ The current number of donors and cord blood units in the BMDW database. Bone Marrow Donors Worldwide. Дата обращения: 3 января 2014. Архивировано 4 декабря 2013 года.
  20. ↑ 1 2 Карельский регистр костного мозга. Дата обращения: 6 июня 2013. Архивировано 4 мая 2013 года.
  21. ↑ Сайт российского регистра потенциальных доноров стволовых клеток костного мозга при Российском НИИ гематологии и трансфузиологии в Санкт-Петербурге. Дата обращения: 6 июня 2013. Архивировано 25 июня 2013 года.
  22. ↑ Russia BMDR Blood Banks на сайте Международной Ассоциации Доноров Костного Мозга (WMDA). Дата обращения: 6 июня 2013. Архивировано 5 сентября 2014 года.
  23. ↑ Karelian Registry of Hematopoietic Stem Cells на сайте Международной Ассоциации Доноров Костного Мозга (WMDA). Дата обращения: 26 января 2016. Архивировано 29 ноября 2020 года.
  24. ↑ Сайт НК «Регистр доноров», Самара. Дата обращения: 6 июня 2013. Архивировано 20 декабря 2013 года.
  25. ↑ Russia HPC Registry на сайте Международной Ассоциации Доноров Костного Мозга (WMDA). Дата обращения: 6 июня 2013. Архивировано 5 сентября 2014 года.
  26. ↑ Гематологический научный центр Минздрава России. Дата обращения: 6 июня 2013. Архивировано 20 июня 2013 года.
  27. ↑ Research Center for Hematology на сайте Международной Ассоциации Доноров Костного Мозга (WMDA). Дата обращения: 6 июня 2013. Архивировано 5 сентября 2014 года.
  28. ↑ Департамент здравоохранения города Москвы. Дата обращения: 6 июня 2013. Архивировано 2 июня 2013 года.
  29. ↑ Moscow Stem Cell Bank на сайте Международной Ассоциации Доноров Костного Мозга (WMDA). Дата обращения: 6 июня 2013. Архивировано 5 сентября 2014 года.
  30. ↑ Национальный регистр доноров костного мозга имени Васи Перевощикова. rusfond.ru. Дата обращения: 26 января 2016. Архивировано 27 января 2016 года.
  31. ↑ Клиника «Институт детской гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачёвой». Дата обращения: 5 августа 2013. Архивировано из оригинала 15 августа 2013 года.
  32. ↑ Челябинская областная станция переливания крови. Дата обращения: 5 августа 2013. Архивировано 24 июня 2013 года.
  33. ↑ ФГБУ «Российский медицинский научно-производственный центр „Росплазма“ Федерального медико-биологического агентства». Дата обращения: 5 августа 2013. Архивировано 28 сентября 2013 года.
  34. ↑ 1 2 3 Фонд «Подари Жизнь». Сделано в России. Дата обращения: 5 августа 2013. Архивировано из оригинала 20 декабря 2013 года.
  35. ↑ Sacchi N., Costeas P., Hartwell L., Hurley C. K., Raffoux C., Rosenmayr A., Greinix H. Haematopoietic stem cell donor registries: World Marrow Donor Association recommendations for evaluation of donor health. (англ.) // Bone marrow transplantation. — 2008. — Vol. 42, no. 1. — P. 9—14. — doi:10.1038/bmt.2008.76. — PMID 18362904.
  36. ↑ 1 2 3 Фонд «Подари Жизнь»: Всенародное кровеизъявление. Дата обращения: 6 июня 2013. Архивировано 20 декабря 2013 года.
  37. ↑ Карельский Регистр неродственных доноров гемопоэтических стволовых клеток. Как стать донором костного мозга. Дата обращения: 5 августа 2013. Архивировано 25 октября 2013 года.
  38. ↑ Благотворительный фонд «Подари жизнь». Реакция «трансплантат против хозяина». Дата обращения: 11 августа 2013. Архивировано 29 сентября 2013 года.
  39. ↑ Boeckh M., Nichols W. G., Papanicolaou G., Rubin R., Wingard J. R., Zaia J. Cytomegalovirus in hematopoietic stem cell transplant recipients: Current status, known challenges, and future strategies. (англ.) // Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. — 2003. — Vol. 9, no. 9. — P. 543—558. — doi:10.1016/S1083-8791(03)00287-8. — PMID 14506657.
  40. ↑ Bacigalupo A., Boyd A., Slipper J., Curtis J., Clissold S. Foscarnet in the management of cytomegalovirus infections in hematopoietic stem cell transplant patients. (англ.) // Expert review of anti-infective therapy. — 2012. — Vol. 10, no. 11. — P. 1249—1264. — doi:10.1586/eri.12.115. — PMID 23167560.
  41. ↑ Clave E., Agbalika F., Bajzik V., Peffault de Latour R., Trillard M., Rabian C., Scieux C., Devergie A., Socié G., Ribaud P., Adès L., Ferry C., Gluckman E., Charron D., Esperou H., Toubert A., Moins-Teisserenc H. Epstein-Barr virus (EBV) reactivation in allogeneic stem-cell transplantation: relationship between viral load, EBV-specific T-cell reconstitution and rituximab therapy. (англ.) // Transplantation. — 2004. — Vol. 77, no. 1. — P. 76—84. — doi:10.1097/01.TP.0000093997.83754.2B. — PMID 14724439.
  42. ↑ Meijer E., Cornelissen J. J. Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disease after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: molecular monitoring and early treatment of high-risk patients. (англ.) // Current opinion in hematology. — 2008. — Vol. 15, no. 6. — P. 576—585. — doi:10.1097/MOH.0b013e328311f438. — PMID 18832928.
  43. ↑ Peritz D. C., Duncan C., Kurek K., Perez-Atayde A. R., Lehmann L. E. Visceral varicella zoster virus (VZV) after allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HSCT) in pediatric patients with chronic graft-versus-host disease (cGVHD). (англ.) // Journal of pediatric hematology/oncology. — 2008. — Vol. 30, no. 12. — P. 931—934. — doi:10.1097/MPH.0b013e31817e4b14. — PMID 19131784.
  44. ↑ Doki N., Miyawaki S., Tanaka M., Kudo D., Wake A., Oshima K., Fujita H., Uehara T., Hyo R., Mori T., Takahashi S., Okamoto S., Sakamaki H. Visceral varicella zoster virus infection after allogeneic stem cell transplantation. (англ.) // Transplant infectious disease : an official journal of the Transplantation Society. — 2013. — Vol. 15, no. 3. — P. 314—318. — doi:10.1111/tid.12073. — PMID 23551634.
  45. ↑ Akpek G., Joseph R., Günay C., Kessler I. I., Shvartsbeyn M., Bhatnagar B., Aurelian L. Frequent detection of herpes simplex virus antigen in skin and peripheral blood CD34+ mononuclear cells from patients with graft-versus-host disease. (англ.) // Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. — 2013. — Vol. 19, no. 4. — P. 529—537. — doi:10.1016/j.bbmt.2012.12.021. — PMID 23313704.
  46. ↑ Andrei G., Georgala A., Topalis D., Fiten P., Aoun M., Opdenakker G., Snoeck R. Heterogeneity and evolution of thymidine kinase and DNA polymerase mutants of herpes simplex virus type 1: implications for antiviral therapy. (англ.) // The Journal of infectious diseases. — 2013. — Vol. 207, no. 8. — P. 1295—1305. — doi:10.1093/infdis/jit019. — PMID 23315323.
  47. ↑ Robert-Gangneux F., Sterkers Y., Yera H., Accoceberry I., Menotti J., Cassaing S., Brenier-Pinchart M. P., Hennequin C., Delhaes L., Bonhomme J., Villena I., Scherer E., Dalle F., Touafek F., Filisetti D., Varlet-Marie E., Pelloux H., Bastien P. Molecular diagnosis of toxoplasmosis in immunocompromised patients: a 3-year multicenter retrospective study. (англ.) // Journal of clinical microbiology. — 2015. — Vol. 53, no. 5. — P. 1677—1684. — doi:10.1128/JCM.03282-14. — PMID 25762774.
  48. ↑ Nigro M. G., Figueroa C., Ledesma B. A. Retrospective study of the implementation of the qualitative PCR technique in biological samples for monitoring toxoplasmosis in pediatric patients receiving hematopoietic stem cell transplantation // Revista Argentina de microbiologia. — 2014. — Vol. 46, № 1. — P. 24—29. — doi:10.1016/S0325-7541(14)70043-4. — PMID 24721270.
  49. ↑ Филграстим. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
  50. ↑ Ленограстим. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
  51. ↑ Neupogen Prescription information provided by Amgen http://pi.amgen.com/united_states/neupogen/neupogen_pi_hcp_english.pdf Архивная копия от 25 мая 2010 на Wayback Machine
  52. ↑ 1 2 Pulsipher M. A., Chitphakdithai P., Miller J. P., Logan B. R., King R. J., Rizzo J. D., Leitman S. F., Anderlini P., Haagenson M. D., Kurian S., Klein J. P., Horowitz M. M., Confer D. L. Adverse events among 2408 unrelated donors of peripheral blood stem cells: results of a prospective trial from the National Marrow Donor Program. (англ.) // Blood. — 2009. — Vol. 113, no. 15. — P. 3604—3611. — doi:10.1182/blood-2008-08-175323. — PMID 19190248.
  53. ↑ 1 2 3 4 Halter J., Kodera Y., Ispizua A. U., Greinix H. T., Schmitz N., Favre G., Baldomero H., Niederwieser D., Apperley J. F., Gratwohl A. Severe events in donors after allogeneic hematopoietic stem cell donation. (англ.) // Haematologica. — 2009. — Vol. 94, no. 1. — P. 94—101. — doi:10.3324/haematol.13668. — PMID 19059940.
  54. ↑ Pamphilon D., Siddiq S., Brunskill S., Dorée C., Hyde C., Horowitz M., Stanworth S. Stem cell donation--what advice can be given to the donor? (англ.) // British journal of haematology. — 2009. — Vol. 147, no. 1. — P. 71—76. — doi:10.1111/j.1365-2141.2009.07832.x. — PMID 19681886.
  55. ↑ Совпадение Нельсона. rusfond.ru. Дата обращения: 29 октября 2019. Архивировано 29 октября 2019 года.
  56. ↑ Благотворительный фонд «Подари жизнь». Коля Литвинов. Дата обращения: 5 августа 2013. Архивировано 11 мая 2013 года.
  57. ↑ Поиск и активация донора КМ. Фонд «Подари жизнь». Дата обращения: 3 января 2014. Архивировано 20 декабря 2013 года.
  58. ↑ Яна Подзюбан. Чтобы спасти своих пациентов, российским онкологам приходится нарушать закон. Первый канал. Дата обращения: 28 июля 2015. Архивировано 28 июля 2015 года.
  59. ↑ Евгений Лисаков. Юрий Иоффе: «Карельский регистр доноров костного мозга — один из немногих в России». Информационное агентство «Республика» (6 августа 2015). Дата обращения: 14 августа 2015. Архивировано 14 августа 2015 года.
  60. ↑ Национальный регистр доноров костного мозга имени Васи Перевощикова. rdkm.rusfond.ru. Дата обращения: 11 апреля 2018. Архивировано 30 апреля 2018 года.

Ссылки

Read other articles:

7 Up

7 Up Logo 7 Up untuk pasar AS (kiri) dan pasar internasional (kanan) sejak 2015JenisMinuman ringan lemon-jeruk nipisProdusenKeurig Dr Pepper (Amerika Serikat)PepsiCo (internasional)Negara asalAmerika SerikatDiperkenalkan19 Juni 1929; 94 tahun lalu (1929-06-19) (sebagai Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda)23 Juni 1936; 87 tahun lalu (1936-06-23) (sebagai 7 Up)WarnaTransparanPink (Cherry/Diet Cherry, hanya tersedia di AS)Varian Daftar dnL 7 Up Plus 7 Up Ten Tropical 7 Up 7 Up nimbooz ...

 

Daud Rotasi

H.Muhammad Daud RotasiS.Sos. Wakil Ketua DPRD Kota PrabumulihMasa jabatan2014 – 2019PresidenSusilo Bambang YudhoyonoJoko WidodoGubernurAlex NoerdinHerman Deru Informasi pribadiLahir12 Desember 1957 (umur 66) Kota Palembang, Sumatera SelatanKebangsaanIndonesiaPartai politikPartai GolkarPekerjaanPolitisiSunting kotak info • L • B H. Muhammad Daud Rotasi, S.Sos, (lahir 12 Desember 1957) merupakan salah satu Unsur Pimpinan DPRD Prabumulih Sebelum pelantikan anggota D...

 

Ras kucing

Untuk daftar, lihat Daftar ras kucing Seekor kucing ras Chinchilla Longhair dan Scottish Fold. Ras kucing adalah sekelompok kucing domestik yang memiliki karakteristik yang sangat mirip dan telah diterima oleh beberapa Organisasi Pendaftaran Kucing. Lihat pula Daftar ras kucing lbs Kucing domestikFelinologi Anak kucing Anatomi kucing Genetika kucing Indera kucing Kucing bermata ganjil Kucing kerdil Kucing polidaktil Kucing tupai Mutasi genetik Genetika bulu Kucing belang tiga Kucing biru Kuci...

Tripadvisor

Tripadvisor Inc.URLhttps://www.tripadvisor.com/ Tipeperusahaan bisnis, badan usaha, situs web, Perusahaan publik dan Situs web perjalanan wisata Bagian dariS&P 500 PemilikLiberty Tripadvisor Holdings (Liberty Media)Service entry (en)14 Februari 2000 Lokasi kantor pusatNeedham, Massachusetts NegaraAmerika Serikat Total omset US$604 juta (2020) (−61%)[1]Peringkat Alexa303 (1r Desember 2017) [2]Tripadvisor, Inc. adalah perusahaan biro perjalanan daring asal Amerika Serikat ...

 

William Ewart Gladstone

William Ewart Gladstone Perdana Menteri Britania RayaMasa jabatan15 Agustus 1892 – 2 Maret 1894Penguasa monarkiRatu Victoria PendahuluThe Marquess of SalisburyPenggantiThe Earl of RoseberyMasa jabatan1 Februari – 20 Juli 1886 PendahuluThe Marquess of SalisburyPenggantiThe Marquess of SalisburyMasa jabatan23 April 1880 – 9 Juni 1885 PendahuluThe Earl of BeaconsfieldPenggantiThe Marquess of SalisburyMasa jabatan3 Desember 1868 – 17 Februari 1874 Penda...

 

Brunswick, New York

Town in New York, United StatesBrunswickTownSkyline of Brunswick from Pinewoods Avenue FlagSealMap of Brunswick and its major thoroughfaresLocation in Rensselaer County and the state of New York.BrunswickLocation within New YorkCoordinates: 42°44′57″N 73°35′23″W / 42.74917°N 73.58972°W / 42.74917; -73.58972Country United StatesState New YorkCountyRensselaerSettled1715Incorporated1807Government • SupervisorPhilip H. Herrington (Republican) ...

Wars of Alexander the Great

Conflicts of Alexander The Great Wars of Alexander the GreatAlexander, depicted with his horse Bucephalus, fighting Persian king Darius III, from the Alexander Mosaic of Pompeii (Naples National Archaeological Museum, Italy)Date336–323 BC(13 years)LocationGreece, Illyria, Thrace, Danube Delta, Anatolia; Syria, Phoenicia (Israel, Palestine), Egypt, Mesopotamia (Babylonia), Persia, Afghanistan, Sogdia, Bactria, IndiaResult Macedonian victory: Macedonian Empire spans from the Balkans and ...

 

MetroTV Jateng & DIY

MetroTV Jateng & DIY[1]PT Media Televisi Semarang (Semarang)PT Media Televisi Yogyakarta (Yogyakarta)Semarang, Jawa TengahIndonesiaSaluranDigital: 36 UHF (Semarang), 38 UHF (Yogyakarta)Virtual: 22SloganKnowledge to ElevatePemrogramanBahasaBahasa IndonesiaAfiliasiMetroTVKepemilikanPemilikMedia GroupStasiun seindukMagna Channel Jawa Tengah & Magna Channel Yogyakarta (2019–sekarang)BN Channel Jawa Tengah & BN Channel Yogyakarta (2019–sekarang)Metro Globe Network (2021-sek...

 

Drop City

Abandoned rural hippie commune in Colorado, US For the 2003 novel, see Drop City (novel). For the Australian band, see Matthew J. Tow. Place in Colorado, United StatesDrop CityCoordinates: 37°13′21.69″N 104°29′23.15″W / 37.2226917°N 104.4897639°W / 37.2226917; -104.4897639CountryUnited StatesStateColoradoCountyLas Animas CountyFounded1960 (1960)Dissolved1979 (1979)Founded byGene Bernofsky (Curly)JoAnn Bernofsky (Jo)Richard Kallweit (Lard)Clark Ric...

Arizona Junior

Arizona JuniorNicolas Cage e Holly Hunter in una scena del filmTitolo originaleRaising Arizona Lingua originaleinglese Paese di produzioneStati Uniti d'America Anno1987 Durata94 min Generecommedia, comico, noir RegiaJoel ed Ethan Coen (accreditato il solo Joel) SoggettoJoel ed Ethan Coen SceneggiaturaJoel ed Ethan Coen ProduttoreJoel ed Ethan Coen (accreditato il solo Ethan) Produttore esecutivoJames Jacks Casa di produzioneCircle Films Distribuzione in italiano20th Century Fox Fotogr...

 

Rapsodia ungherese n. 2

Aiuto Franz Liszt - Rapsodia ungherese n.º 2 (info file) start= pianista Martha Goldstein su un pianoforte Erard del 1851 La Rapsodia ungherese n.º 2, S. 244/2 fa parte delle diciannove Rapsodie ungheresi del compositore ungherese Franz Liszt ed è la più famosa. È considerato uno dei brani più difficili mai scritti nella storia pianistica, questo grazie alle numerose difficoltà tecniche quali trilli, accordi in elevata velocità, numerosi ribattuti, grandi distanze da coprire in gran ...

 

Lockheed XP-49

Lockheed XP-49 (Model perusahaan 522) adalah kemajuan pada P-38 Lightning untuk pejuang dalam menanggapi US Army Air Corps usulan 39-775. Dimaksudkan untuk penggunaan mesin Pratt & Whitney X-1800 baru 24-silinder, proposal ini, yang untuk pesawat besar serupa dengan P-38, ditugaskan penunjukan XP-49, sementara pesaingnya Grumman Model G-46 dianugerahi tempat kedua dan ditunjuk XP-50. Referensi Green, William. War Planes of the Second World War, Volume Four: Fighters. London: MacDonald &a...

Draft board

Agency that screens US military draftees This article includes a list of references, related reading, or external links, but its sources remain unclear because it lacks inline citations. Please help improve this article by introducing more precise citations. (November 2016) (Learn how and when to remove this message) This article relies largely or entirely on a single source. Relevant discussion may be found on the talk page. Please help improve this article by introducing citations to additi...

 

Tysmenytsia Raion

Former subdivision of Ivano-Frankivsk Oblast, Ukraine Raion in Ivano-Frankivsk Oblast, UkraineTysmenytsia Raion Тисменицький районRaionTysmenytskyi raion Coat of armsCoordinates: 48°54′56″N 24°49′39″E / 48.91556°N 24.82750°E / 48.91556; 24.82750Country UkraineRegionIvano-Frankivsk OblastEstablishedDecember 8, 1966Disestablished18 July 2020Admin. centerTysmenytsiaSubdivisions List    — city councils   —...

 

العلاقات الباكستانية القطرية

العلاقات الباكستانية القطرية باكستان قطر   باكستان   قطر تعديل مصدري - تعديل   العلاقات الباكستانية القطرية هي العلاقات الثنائية التي تجمع بين باكستان وقطر.[1][2][3][4][5] مقارنة بين البلدين هذه مقارنة عامة ومرجعية للدولتين: وجه المقارنة باكست�...

Electrolux Trilobite

First commercially available robotic vacuum cleaner A silver Trilobite Version 2.0 The Electrolux Trilobite is a robotic vacuum cleaner manufactured by the Swedish corporation Electrolux. It takes its name from the extinct arthropod, which scoured the ocean's floor. History The prototype cleaner was first seen on the BBC television programme Tomorrow's World. It actually announced on 1 Dec 1997.[1][2] In 2001, Trilobite was launched.[3] Model ZA1 was the world's first ...

 

Shio

12 shio Shio (Hanzi: 生肖; Mandarin: shēngxiào, Hokkian: siⁿ-siùⁿ, seⁿ-siòⁿ) adalah dua belas hewan yang mewakili tahun, bulan, dan jam tertentu dalam astrologi Tionghoa. Berbagai kebudayaan yang terpengaruh adat Tionghoa juga memiliki tradisi shio, meski sebagian hewan dalam shio memiliki perbedaan. Sebuah kesalahpahaman umum bahwa lambang hewan shio hanya ditetapkan berdasarkan tahun. Nyatanya, penetapan lambang hewan shio ini juga didasarkan atas bulan, hari, dan jam. Etimolo...

 

"Weird Al" Yankovic

American comedy musician (born 1959) For the album, see Weird Al Yankovic (album). Weird Al YankovicYankovic performing in 2010Background informationBirth nameAlfred Matthew YankovicBorn (1959-10-23) October 23, 1959 (age 64)Downey, California, U.S.OriginLynwood, California, U.S.Genres Comedy parody polka geek rock[1] Occupations Singer songwriter musician record producer actor parodist author Instruments Vocals accordion keyboards DiscographyWeird Al Yankovic discographyYears ac...

American Federation of Labor

Labor organization from 1886 to 1955 American Federation of LaborAbbreviationA.F. of L.PredecessorFederation of Organized Trades and Labor UnionsMerged intoAFL–CIOFoundedDecember 8, 1886 (1886-12-08)DissolvedDecember 4, 1955 (1955-12-04)(68 years, 11 months and 26 days)HeadquartersNew York City; later Washington, D.C.LocationUnited StatesKey peopleSamuel GompersJohn McBrideWilliam GreenGeorge Meany The American Federation of Labor (A.F. of L...

 

USS Stribling (DD-96)

Wickes-class destroyer For other ships with the same name, see USS Stribling. USS Stribling at Venice, Italy, on 10 April 1919 History United States NameStribling NamesakeCornelius Kinchiloe Stribling BuilderFore River Shipyard, Quincy, Massachusetts Laid down14 December 1917 Launched29 May 1918 Commissioned16 August 1918 Decommissioned26 June 1922 Reclassified17 July 1920, DM-1 Stricken1 December 1936 FateSunk as target, January 1937 General characteristics Class and typeWickes-class destroy...