Таргетная терапия

Таргетная терапия или молекулярно-таргетная («молекулярно-прицельная») терапия (англ. target «цель, мишень») является одним из значительных направлений медикаментозного лечения (фармакотерапии) рака; другими являются гормональная терапия и химиотерапия. Как вид молекулярной медицины, таргетная терапия блокирует рост раковых клеток с помощью вмешательства в механизм действия конкретных целевых (таргетных) молекул, необходимых для канцерогенеза и роста опухоли,[1] а не просто препятствуя размножению всех быстро делящихся клеток (как, например, делает традиционная химиотерапия). Поскольку большинство препаратов для таргетной терапии являются биофармацевтическими, синонимом таргетной терапии иногда служит термин биологическая терапия при использовании в контексте терапии рака (и, следовательно, таковая отличается от химиотерапии, то есть цитотоксической терапии). Тем не менее, эти методы могут использоваться в сочетаниях друг с другом, когда комплексы лекарственных средств на основе антител объединяют биологические и цитотоксические механизмы в одном таргетном препарате.

Таргетная терапия рака, как ожидается, будет более эффективной, чем прежние виды лечения, и менее вредной для нормальных клеток. Многие таргетные методы лечения являются примерами иммунотерапии (так как используют иммунные механизмы для терапевтических целей), разрабатываемой в области онкоиммунологии. Таким образом, являясь иммуномодуляторами, они представляют собой один из типов модификаторов биологического ответа.

Наиболее успешные таргетные методы лечения используют химические субстанции, которые (преимущественно) нацелены на какой-либо белок или фермент, который несёт мутацию или другие генетические изменения, специфичные для раковых клеток и отсутствующие в нормальной ткани хозяина. Одним из наиболее успешных молекулярных таргетных лекарственных препаратов является Гливек (Gleevec), который представляет собой ингибитор киназы с исключительным сродством к гибридному белку BCR-ABL, который является важным фактором онкогенеза при хроническом миелолейкозе. Несмотря на наличие целого ряда других показаний, Гливек является наиболее эффективным в отношении BCR-ABL. Другой пример молекулярно-таргетного препарата, подавляющего мутировавшие онкогены, это PLX27892, нацеленный на мутантный B-Raf при меланоме.

Существуют таргетные препараты для лечения рака молочной железы, множественной миеломы, лимфомы, рака предстательной железы, меланомы и других раковых заболеваний[2].

Решающие эксперименты, которые показали, что молекулярно-прицельная терапия способна обратить развитие злокачественного фенотипа опухолевых клеток, проводились при лечении HER2 / NEU трансформированных клеток моноклональными антителами in vitro (в пробирке) и in vivo (на живом организме) в лаборатории Марка Грина, и их проведение освещалось с 1985 года[3].

Некоторые оспаривали применение термина, заявив, что такие препараты, как правило, недостаточно избирательны[4]. Таргетные лекарства также могли бы считаться «химиотерапией» или «нецитотоксической химиотерапией», так как в широком смысле «химиотерапия» означает "лечение химическими веществами, которые не должны действовать на клетки пациента". Однако термин «химиотерапия» в настоящее время в основном используется только для традиционной химиотерапии.

Виды таргетных препаратов

Основные категории таргетных препаратов в настоящее время основаны на двух типах веществ: малые молекулы (низкомолекулярные биологически активные вещества) и моноклональные антитела

Ингибиторы тирозинкиназы (малые молекулы)

Механизм действия иматиниба

Многие представляют собой ингибиторы тирозинкиназы.

  • Мезилат иматиниба (Гливек, также известный как STI-571) предназначен для лечения хронического миелолейкоза желудочно-кишечной стромальной опухоли и некоторых других видов рака. Ранние клинические испытания показывают, что иматиниб может быть эффективным в лечении dermatofibrosarcoma protuberans.
  • Гефитиниб (Иресса, также известный как ZD1839), нацелен на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) тирозинкиназы и одобрен в США для немелкоклеточного рака легких.
  • Эрлотиниб (торговое название Tarceva). Эрлотиниб ингибирует рецептор эпидермального фактора роста,[5] и обладает аналогичным механизмом действия с гефитинибом. Эрлотиниб показал увеличение выживаемости больных метастатическим немелкоклеточным раком легких, при использовании в качестве терапии второй линии. Из-за этого факта эрлотиниб пришел на замену гефитинибу при данном заболевании.
  • Сорафениб (Nexavar)[6]
  • Сунитиниб (Сутент)
  • Дазатиниб (Sprycel)
  • Лапатиниб (Tykerb)
  • Нилотиниб (Tasigna)
  • Бортезомиб (Velcade) является ингибитором протеасом, препаратом, вызывающим апоптоз; под действием его раковые клетки подвергаются клеточной гибели, так как он нарушает синтез их белков. Он одобрен в США для лечения множественной миеломы, которая не ответила на другие виды лечения.
  • Селективный модулятор рецептора эстрогена тамоксифен был описан как основа целенаправленной терапии.[7]
  • Ингибиторы Янус-киназы, например, одобренный FDA tofacitinib
  • ALK-ингибитор, например, кризотиниб[8]
  • Bcl-2 ингибиторы (например, обатоклакс на клинических испытаниях, навитоклакс и госсипол.[9]
  • Ингибиторы PARP (например, инипариб, олапариб[англ.] на клинических испытаниях)
  • Ингибитор PI3K (например, перифозин в фазе III клинических испытаний)
  • Апатиниб является селективным ингибитором VEGF рецептора 2 , который показывает обнадеживающую противоопухолевую активность в широком диапазоне злокачественных новообразований на клинических испытаниях.[10] Апатиниб в настоящее время в клинической разработке для лечения метастатического рака желудка, метастатического рака молочной железы и распространенного печеночноклеточного рака.[11]
  • АН-152 (AEZS-108, доксорубицин) связывающийся с [D-Lys (6)] -. ЛГРГ, Результаты клинических испытаний фазы II в отношении рака яичников[12]
  • Ингибиторы BRAF (вемурафениб[13], дабрафениб[14], LGX818) используются для лечения метастатической меланомы, развивающейся при мутации BRAF V600E
  • Ингибиторы MEK (киназы митоген-активируемой протеинкиназы, англ. itogen-activated protein kinase kinase) (траметиниб[15], MEK162) (англ. MEK inhibitors) используются в экспериментах, часто в сочетании с ингибиторами BRAF для лечения меланомы
  • Ингибиторы циклин-зависимой киназы (CDK), например, PD-0332991, LEE011 - на стадии клинических испытаний
  • Ингибиторы Hsp90 (англ. heat shock protein 90 inhibitors), некоторые на клинических испытаниях
  • Салиномицин[16][17] продемонстрировал эффективность в поражении раковых стволовых клеток при вызванных в лабораторных условиях и естественно развивающихся опухолях молочной железы у мышей.

Комплексные препараты малых молекул

  • Винтафолид[18] — комплексный лекарственный препарат малых молекул, состоящий из малых молекул, нацеленных на рецептор фолиевой кислоты. В настоящее время он находится на клинических испытаниях в отношении устойчивого к препаратам платины рака яичников (испытания PROCEED) и испытаниях фазы 2b (испытания TARGET) против немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ)[19].

Ингибиторы серин / треонин киназы (малые молекулы)

Моноклональные антитела

Основная статья: Лечение моноклональными антителами

Несколько находятся в стадии разработки, а несколько было лицензировано FDA. Примеры лицензированных моноклональных антител включают в себя:

В настоящее время разрабатываются многие комплексные препараты «антитело-лекарственное средство» с (АЦП). См. также ADEPT (антитело-направляемые ферментные пролекарственные препараты).

Прогресс и будущее

В США действует Программа разработки молекулярных таргетных препаратов Национального института рака, направленная на выявление и оценку молекулярных мишеней, которые могут быть кандидатами на разработку лекарств.

Ссылки

Источники

  1. ↑ Definition of targeted therapy - NCI Dictionary of Cancer Terms. Дата обращения: 21 января 2016. Архивировано 29 апреля 2015 года.
  2. ↑ NCI: Targeted Therapy tutorials. Дата обращения: 21 января 2016. Архивировано 28 мая 2014 года.
  3. ↑ Perantoni A. O., Rice J. M., Reed C. D., Watatani M., Wenk M. L. Activated neu oncogene sequences in primary tumors of the peripheral nervous system induced in rats by transplacental exposure to ethylnitrosourea (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1987. — September (vol. 84, no. 17). — P. 6317—6321. — doi:10.1073/pnas.84.17.6317. — PMID 3476947. — PMC 299062.
    Drebin J. A., Link V. C., Weinberg R. A., Greene M. I. Inhibition of tumor growth by a monoclonal antibody reactive with an oncogene-encoded tumor antigen (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1986. — December (vol. 83, no. 23). — P. 9129—9133. — doi:10.1073/pnas.83.23.9129. — PMID 3466178. — PMC 387088.
    Drebin J. A., Link V. C., Stern D. F., Weinberg R. A., Greene M. I. Down-modulation of an oncogene protein product and reversion of the transformed phenotype by monoclonal antibodies (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 1985. — July (vol. 41, no. 3). — P. 697—706. — doi:10.1016/S0092-8674(85)80050-7. — PMID 2860972.
  4. ↑ Zhukov N. V., Tjulandin S. A. Targeted therapy in the treatment of solid tumors: practice contradicts theory (англ.) // Biochemistry Mosc.[англ.] : journal. — 2008. — May (vol. 73, no. 5). — P. 605—618. — doi:10.1134/S000629790805012X. — PMID 18605984. Архивировано 28 апреля 2021 года.
  5. ↑ Katzel J. A., Fanucchi M. P., Li Z. Recent advances of novel targeted therapy in non-small cell lung cancer (англ.) // J Hematol Oncol : journal. — 2009. — January (vol. 2, no. 1). — P. 2. — doi:10.1186/1756-8722-2-2. — PMID 19159467. — PMC 2637898. Архивировано 5 апреля 2015 года.
  6. ↑ Lacroix, Marc. Targeted Therapies in Cancer (неопр.). — Hauppauge , NY: Nova Sciences Publishers, 2014. — ISBN 978-1-63321-687-7. Архивировано 26 июня 2015 года. Архивированная копия. Дата обращения: 21 января 2016. Архивировано из оригинала 26 июня 2015 года.
  7. ↑ Jordan V. C. Tamoxifen: catalyst for the change to targeted therapy (англ.) // Eur. J. Cancer[англ.] : journal. — 2008. — January (vol. 44, no. 1). — P. 30—38. — doi:10.1016/j.ejca.2007.11.002. — PMID 18068350. — PMC 2566958. Архивировано 13 июня 2021 года.
  8. ↑ КРИЗОТИНИБ | Активные вещества. www.vidal.ru. Дата обращения: 21 января 2016. Архивировано 8 февраля 2016 года.
  9. ↑ Warr M. R., Shore G. C. Small-molecule Bcl-2 antagonists as targeted therapy in oncology (англ.) // Curr Oncol[англ.] : journal. — 2008. — December (vol. 15, no. 6). — P. 256—261. — PMID 19079626. — PMC 2601021. Архивировано 15 декабря 2013 года.
  10. ↑ Li J., Zhao X., Chen L., etal. Safety and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor YN968D1 in patients with advanced malignancies (англ.) // BMC Cancer[англ.] : journal. — 2010. — Vol. 10. — P. 529. — doi:10.1186/1471-2407-10-529. — PMID 20923544. — PMC 2984425. Архивировано 23 сентября 2015 года.
  11. ↑ Search of: apatinib - List Results - ClinicalTrials.gov. Дата обращения: 21 января 2016. Архивировано 13 июня 2011 года.
  12. ↑ Phase II study of AEZS-108 (AN-152), a targeted cytotoxic LHRH analog, in patients with LHRH receptor-positive platinum resistant ovarian cancer. (2010). Дата обращения: 21 января 2016. Архивировано из оригинала 23 марта 2012 года.
  13. ↑ Зелбораф (Zelboraf, вемурафениб) — лекарство, описание, инструкция, отзывы, цена, где купить препарат Зелбораф | Roche. www.roche.ru. Дата обращения: 21 января 2016. Архивировано 27 января 2016 года.
  14. ↑ Дабрафениб (Tafinalar) и Траметиниб (Mekinist) – два новых препарата, одобренные FDA для лечения пациентов с меланомой. www.rosoncoweb.ru. Дата обращения: 21 января 2016. Архивировано 28 января 2016 года.
  15. ↑ Melanoma Unit, Ltd. Траметиниб (Мекинист). Меланома Юнит Воронеж. melanomaunit-vrn.ru (8 июля 2022). Дата обращения: 15 августа 2022. Архивировано из оригинала 15 августа 2022 года.
  16. ↑ лечение онкологических заболеваний, антибиотик салиномицин, аутоантитела, иммуноферментные тест-системы, злокачественные клетки :: Деловой журнал :: Газета РБК. www.rbcdaily.ru. Дата обращения: 21 января 2016. Архивировано из оригинала 26 января 2016 года.
  17. ↑ alexander. Противоопухолевая активность ионофорного антибиотика салиномицина: мишень – опухолевые стволовые клетки - Издательский дом РУССКИЙ ВРАЧ. www.rusvrach.ru. Дата обращения: 21 января 2016. Архивировано из оригинала 29 января 2016 года.
  18. ↑ Винтафолид » Клиническая фармация. Журнал. clinical-pharmacy.ru. Дата обращения: 21 января 2016. Архивировано 27 января 2016 года.
  19. ↑ Merck, Endocyte in Development Deal. Дата обращения: 21 января 2016. Архивировано 12 июня 2018 года.
  20. ↑ Рош в России - Инструкция (Герцептин). www.roche.ru. Дата обращения: 21 января 2016. Архивировано 27 января 2016 года.
  21. ↑ Pollack, Andrew (2009-03-31). "F.D.A. Panel Supports Avastin to Treat Brain Tumor". New York Times. Архивировано 1 апреля 2009. Дата обращения: 13 августа 2009.


Read other articles:

Christian VII dari Denmark

Christian VIIPotret oleh Alexander Roslin, sekitar 1772Raja Denmark dan Norwegia (selengkapnya..) Berkuasa14 Januari 1766 – 13 Maret 1808Penobatan1 Mei 1767Kapel Istana ChristiansborgPendahuluFrederick VPenerusFrederick VIInformasi pribadiKelahiran(1749-01-29)29 Januari 1749Istana Christiansborg, KopenhagenKematian13 Maret 1808(1808-03-13) (umur 59)RendsburgPemakamanKatedral RoskildeWangsaOldenburgAyahFrederick V dari DenmarkIbuLouise dari Britania RayaPasanganCaroline Matild...

 

Iron Man

Artikel ini bukan mengenai Tetsuo: The Iron Man. Iron ManIron Man dalam The Invincible Iron Man vol. 5, #25 (Juni 2010); seni oleh Salvador LarrocaInformasi publikasiPenerbitMarvel ComicsPenampilan pertamaTales of Suspense #39 (Maret 1963)Dibuat olehStan Lee (penulis)Larry Lieber (penulis)Don Heck (ilustrasi)Jack Kirby (ilustrasi)Informasi dalam ceritaAlter egoAnthony Edward Tony StarkSpesiesManusiaTempat asalLong Island, New YorkAfiliasi timAvengersDepartemen PertahananForce WorksGuardians o...

 

Gerombolan Siberat

Gerombolan Siberat Dari kiri ke kanan: Burger, Baggy, Bouncer, Bigtime, Ma Beagle, Bugle, Bankjob, dan Babyface. Penampilan perdana Walt Disney's Comics and Stories issue 134 Pencipta Carl Barks Pengisi suara Frank Welker, Chuck McCann, Peter Cullen, Terry McGovern, Brian Cummings Informasi terkait Nama alias Saudara Binatang peliharaan Rekan Boris, Mimi Hitam Musuh Gerombolan Siberat adalah karakter fiksi Disney. Mereka adalah grup penjahat yang selalu berusaha merampok Gudang Uang milik Go...

Foreign Affairs

Foreign AffairsRedakturGideon RoseMantan editorJames F. Hoge, Jr.KategoriUrusan luar negeriFrekuensiDwibulananTotal sirkulasi(2013)163,134[1]Terbitan pertamaSeptember 1922 (September 1922)PerusahaanCouncil on Foreign RelationsNegaraAmerika SerikatBerpusat diNew York City, New YorkBahasaInggrisSitus webwww.foreignaffairs.com Foreign Affairs adalah jurnal hubungan internasional dan kebijakan luar negeri Amerika Serikat.[2] Jurnal ini diterbitkan enam kali setahun sejak 1922...

 

Énigme

Pour les articles homonymes, voir Énigme (homonymie). Une énigme est une assertion, une phrase ou une question possédant une signification cachée, et mise sous la forme d'une devinette à résoudre. Elles sont de deux types : les énigmes à proprement parler, qui sont des problèmes généralement exprimées dans un langage métaphorique ou allégorique requérant de l'ingéniosité et une réflexion prudente afin de trouver la solution, et les conundra, qui sont des questions appu...

 

Henry Chéron

French lawyer and politician Henry Frédéric ChéronChéron in 1921Minister of Labor and Social SecurityIn office22 March 1913 – 9 December 1913Preceded byRené BesnardSucceeded byAlbert MétinMinister of AgricultureIn office15 January 1922 – 29 March 1924Preceded byEdmond Lefebvre du PreySucceeded byJoseph CapusMinister of Commerce and IndustryIn office14 September 1928 – 11 November 1928Preceded byMaurice BokanowskiSucceeded byGeorges BonnefousMinister of F...

Karol Linetty

Karol Linetty Linetty tahun 2014Informasi pribadiNama lengkap Karol LinettyTanggal lahir 2 Februari 1995 (umur 29)Tempat lahir Żnin, PolandiaTinggi 1,76 m (5 ft 9+1⁄2 in)Posisi bermain GelandangInformasi klubKlub saat ini U.C. SampdoriaNomor 16Karier junior Sokół Damasławek2006–2012 Lech PoznańKarier senior*Tahun Tim Tampil (Gol)2012–2016 Lech Poznań 93 (6)2016– Sampdoria 35 (1)Tim nasional‡ Polandia U-15 4 (0)2011–2012 Polandia U-17 12 (1)2012 Polan...

 

Lorenzo Lucca

Lorenzo Lucca Lucca bersama Pisa pada 2021Informasi pribadiTanggal lahir 10 September 2000 (umur 23)Tempat lahir Moncalieri, ItaliaTinggi 201 cm (6 ft 7 in)[1]Posisi bermain StrikerInformasi klubKlub saat ini UdineseNomor 17Karier junior2005–2008 CBS Scuola Calcio2008–2015 Torino2015–2017 Chieri2017–2018 Vicenza2018–2020 Torino2018–2019 → BresciaKarier senior*Tahun Tim Tampil (Gol)2016–2017 → Atletico Torino (pinjaman) 10 (2)2017–2018 Vicenza 3...

 

List of former judges of the Supreme Court of India

For sitting justices of the Supreme Court of India, see List of sitting judges of the Supreme Court of India. This article needs additional citations for verification. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed.Find sources: List of former judges of the Supreme Court of India – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (October 2023) (Learn how and when to remove this me...

Development of the human body

Process of human growth to maturity Developmental redirects here. For other uses, see Development. Part of a series onHuman growthand development Stages Gamete Zygote Embryo Fetus Infant Toddler Child Preadolescent Adolescent Emerging and early adulthood Young adult Middle adult Old adult Dying Biological milestones Fertilization Pregnancy Childbirth Walking Language acquisition Puberty Menopause Ageing Death Development and psychology Pre- and perinatal Infant and child Nature versus nurture...

 

Timeline of nuclear fusion

Ongoing chronological account of events using or studying nuclear fusion See also: Fusion power § History of research This article needs additional citations for verification. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed.Find sources: Timeline of nuclear fusion – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (March 2015) (Learn how and when to remove this message) This ti...

 

Patricia Riggen

Mexican film director (born 1970) Patricia RiggenRiggen at the 2015 AFI FestBorn (1970-06-02) June 2, 1970 (age 54)Guadalajara, Jalisco, MexicoAlma materColumbia UniversityOccupation(s)Film director, film producer, screenwriterYears active1997–presentStyleDrama • Action • ThrillerSpouseChecco VareseChildren1 Patricia Riggen (born June 2, 1970) is a Mexican film director. She is best known for directing the 2007 film Under the Same Moon and the 2011 Disney Channel original...

بلاي ستيشن 2

بلاي ستيشن 2الشعارمعلومات عامةالماركة بلاي ستيشن النوع نظام ألعاب الفيديوالصانع سوني إنتراكتيف إنترتينمنت المطور سوني عائلة المنتج بلاي ستيشنالجيل الجيل السادسالسعر المبدئي 299٫99 دولار أمريكي[1] — 199٫99 دولار أمريكي[2] المبيعات 158٬700٬000 — 150٬000٬000[3] — 157٬680٬000[4&...

 

How to Undress in Public Without Undue Embarrassment

1965 British film by Compton Bennett How to Undress in Public Without Undue EmbarrassmentTheatrical release posterDirected byCompton BennettWritten byCompton BennettProduced byCompton BennettStarringJon PertweeChristine ChildZelma MalikReginald BeckwithKenneth ConnorCinematographyRonnie AnscombeEdited byWilliam LewthwaiteMusic byGeoffrey WrightProductioncompanyWelbeck Films LtdRelease date 1965 (1965) Running time46 minutesCountryUnited KingdomLanguageEnglish How to Undress in Public Wit...

 

Personnel de la AEW

All Elite Wrestling est une fédération professionnelle de catch basée à Jacksonville, Floride aux États-Unis. Les employés de All Elite Wrestling incluent des catcheurs professionnels (le nom de scène des employés est écrit à gauche, et le nom réel est écrit sur la droite), managers, arbitres, entrepreneurs et autres. La liste ci-jointe représente le personnel de la AEW. Liste Catcheurs Swerve Strickland, l'actuel World Champion Jack Perry, l'actuel TNT Champion The Young Bucks, ...

محافظات غينيا

جزء من سلسلة مقالات سياسة غينياغينيا الدستور الدستور حقوق الإنسان السلطة التنفيذية الرئيس مجلس الوزراء السلطة التشريعية البرلمان السلطة القضائية القضاء الإنتخابات الانتخابات الأحزاب السياسية السياسة الخارجية العلاقات الخارجية غينيا السياسةعنت تنقسم غينيا إلى 8 أقالي�...

 

Sand Beach Church

Historic church in New York, United States United States historic placeSand Beach ChurchU.S. National Register of Historic Places Building in 2022Show map of New YorkShow map of the United StatesNearest cityAuburn, New YorkCoordinates42°54′12″N 76°32′49″W / 42.90337°N 76.54704°W / 42.90337; -76.54704Area3 acres (1.2 ha)Built1854Architectural styleNeo-RomanesqueNRHP reference No.75001176[1]Added to NRHPJune 10, 1975 Sand Beach Chu...

 

العلاقات الرومانية الطاجيكستانية

العلاقات الرومانية الطاجيكستانية رومانيا طاجيكستان   رومانيا   طاجيكستان تعديل مصدري - تعديل   العلاقات الرومانية الطاجيكستانية هي العلاقات الثنائية التي تجمع بين رومانيا و‌طاجيكستان.[1][2][3][4][5] مقارنة بين البلدين هذه مقارنة عامة ومرجعي�...

بستان النخيل

بستان نخيل مراكش بستان النخيل في مراكش هي واحة نخيل تضم مئات الآلاف من الأشجار وتوجد خارج مراكش في المغرب.[1] يقع البستان على حافة القسم الشمالي من المدينة ويبلغ طوله 5 ميل (8.0 كـم) في الطول وتغطي مساحة 54 ميل مربع (140 كـم2). وتشتهر الواحة بأشجار النخيل والمنتجعات مثل با...

 

Le Bignon-Mirabeau

This article is about the commune in north-central France. For the commune in the western France, see Le Bignon. Commune in Centre-Val de Loire, FranceLe Bignon-MirabeauCommuneThe church in Le Bignon-MirabeauLocation of Le Bignon-Mirabeau Le Bignon-MirabeauShow map of FranceLe Bignon-MirabeauShow map of Centre-Val de LoireCoordinates: 48°08′56″N 2°55′25″E / 48.1489°N 2.9236°E / 48.1489; 2.9236CountryFranceRegionCentre-Val de LoireDepartmentLoiretArrondisse...