Пентоксифиллин

Пентоксифиллин
Pentoxifylline
Изображение химической структуры
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК 3,7-дигидро-3,7-диметил-1-(5-оксогексил)-1Н-пурин-2,6-дион
Брутто-формула C13H18N4O3
Молярная масса 278.31г/моль
CAS 6493-05-6
PubChem 4740
DrugBank APRD00121
Состав
Классификация
АТХ C04AD03
Фармакокинетика
Биодоступн. Near 100% for oral dosing
Метаболизм Hepatic and via erythrocytes
Период полувывед. 0.4 - 0.8 часа (1 - 1.6 часов для активного метаболита)
Экскреция Mainly urine (<4% feces)
Лекарственные формы
Драже, капсулы, концентрат для приготовления раствора для внутривенного и внутриартериального введения, концентрат для приготовления раствора для инфузий, раствор для внутрисосудистого введения, раствор для инъекций, таблетки, таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой.
Способы введения
перорально
Другие названия
Трентал®, Агапурин®, Флекситал®, пентоксифиллин
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Пентоксифиллин (3,7-дигидро-3,7-диметил-1-(5-оксогексил)-1Н-пурин-2,6-дион) — лекарственное средство, производное пурина.

История

В середине XX века основными лекарствами для лечения ангиопатий центральных и периферических сосудов были миотропные спазмолитики. Но эти препараты устраняли лишь спазм, и практически не влияли на реологические свойства крови. Все изменилось после того как в 1972 г сотрудники немецкой фармацевтической компании Хегст синтезировали Пентоксифиллин, который получил оригинальное название Трентал. Препарат сразу же стали применять в клинической практике. В СССР Трентал используется с 1977 г.[1]

Фармакологическое действие

Производное пурина. Улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, ингибирует ФДЭ, повышает концентрацию цАМФ в тромбоцитах и АТФ в эритроцитах с одновременным насыщением энергетического потенциала, что в свою очередь приводит к вазодилатации, снижению ОПСС (общего периферического сопротивления сосудов), возрастанию УОК (ударного объёма крови) и МОК (минутного объёма крови) без значительного изменения частоты сердечных сокращений. Расширяя коронарные артерии, увеличивает доставку кислорода к миокарду (антиангинальный эффект), сосуды легких — улучшает оксигенацию крови. Повышает тонус дыхательной мускулатуры (межреберных мышц и диафрагмы). Внутривенное введение, наряду с указанным выше действием, приводит к усилению коллатерального кровообращения, увеличению объёма протекающей крови через единицу сечения. Повышает концентрацию АТФ в головном мозге, благоприятно влияет на биоэлектрическую деятельность центральной нервной системы. Снижает вязкость крови, вызывает дезагрегацию тромбоцитов, повышает эластичность эритроцитов (за счет воздействия на патологически изменённую деформируемость эритроцитов). Улучшает микроциркуляцию в зонах нарушенного кровоснабжения. При окклюзионном поражении периферических артерий («перемежающейся» хромоте), возможно, приводит к удлинению дистанции ходьбы, устранению ночных судорог икроножных мышц и болей в покое.[2] Пентоксифиллин, очевидно, обладает противовоспалительными свойствами поскольку метаанализ клинических исследований показал, что терапия пентоксифиллином связана со снижением в плазме крови уровней фактора некроза опухоли, трансформирующего фактора роста бета и С-реактивного белка [3].

Фармакокинетика

Абсорбция при приеме внутрь — высокая. Пролонгированная форма обеспечивает непрерывное высвобождение и его равномерную абсорбцию. При пероральном приеме подвергается «первому прохождению» через печень с образованием 2 основных фармакологически активных метаболитов: 1-5-гидроксигексил-3,7-диметилксантин (метаболит I) и 1-3-карбоксипропил-3,7-диметилксантин (метаболит V). Концентрация метаболитов I и V в плазме соответственно в 5 и 8 раз выше, чем пентоксифиллина. TCmax — 1 ч, для пролонгированных форм (400 мг) — 2-4 ч. Распределяется равномерно. T1/2 — 0.5-1.5 ч, выводится почками — 94 % в виде метаболитов (преимущественно метаболита V), кишечником — 4 %, за первые 4 ч выводится до 90 % дозы. Выделяется с грудным молоком. При тяжелом нарушении функции почек выведение метаболитов замедлено. При нарушении функции печени отмечается удлинение T1/2 и повышение биодоступности.

Показания

Нарушения периферического кровообращения («перемежающаяся» хромота на фоне диабетической ангиопатии, облитерирующего эндартериита), болезнь Рейно, нарушения трофики тканей (посттромботический синдром, варикозное расширение вен, трофические язвы голени, гангрена, отморожения); нарушения мозгового кровообращения: ишемические и постапоплексические состояния; церебральный атеросклероз (головокружение, головная боль, нарушения памяти, нарушения сна), дисциркуляторная энцефалопатия, вирусная нейроинфекция (профилактика возможного нарушения микроциркуляции); ишемическая болезнь сердца, состояние после перенесенного инфаркта миокарда; острые нарушения кровообращения в сетчатке и сосудистой оболочке глаза; отосклероз, дегенеративные изменения на фоне патологии сосудов внутреннего уха с постепенным снижением слуха; ХОБЛ, бронхиальная астма; импотенция сосудистого генеза. Успешно применяется в практике консервативного лечения остеохондроза.

Противопоказания

Гиперчувствительность к пентоксифиллину и другим производным ксантина; острый инфаркт миокарда; порфирия, массивное кровотечение, геморрагический инсульт, кровоизлияние в сетчатку глаза, беременность, период лактации. Для внутривенного введения (дополнительно) — аритмии, выраженный атеросклероз коронарных или мозговых артерий, неконтролируемая артериальная гипотензия.

C осторожностью

Лабильность артериального давления (склонность к артериальной гипотензии), хроническая сердечная недостаточность, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (для приема внутрь), состояние после недавно перенесенных оперативных вмешательств, печеночная и/или почечная недостаточность, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Режим дозирования

Внутриартериально и внутривенно (больной должен находиться в положении «лежа»), внутримышечно, внутрь. Больным с хронической почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин) назначают 50-70 % от обычной дозы.

Внутривенно медленно, 50 мг на 10 мл 0.9 % раствора NaCl (в течение 10 мин), затем капельно в дозе 100 мг в 250—500 мл 0,9 % раствора NaCl или в 5 % растворе декстрозы (длительность введения — 90-180 мин). Внутриартериально — сначала в дозе 100 мг в 20-50 мл 0,9 % раствора NaCl, а в последующие дни — по 200—300 мг в 30-50 мл растворителя (скорость введения — 10 мг/мин).

Внутримышечно глубоко — по 100—200 мг 2-3 раза в сутки. Параллельно с парентеральным назначением можно назначать внутрь, в дозе до 800—1200 мг/сут за 2-3 приема, после еды. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, проглатывают целиком, запивая небольшим количеством воды. Суточную дозу делят на 3 приема. Начальная доза — 300 мг/сут., далее доза медленно (в течение нескольких дней) повышается до 400—600 мг/сут.. Затем, по мере улучшения состояния пациента, дозу опять можно снизить до 300 мг/сут (поддерживающая доза).

Максимальная разовая доза — 400 мг. Максимальная суточная доза — 1200 мг. Пролонгированные лекарственные формы назначают 2-3 раза в сутки. Курс лечения 1-3 месяца.

Побочные эффекты

Со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение; тревожность, нарушения сна; судороги.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки

Гиперемия кожи лица, «приливы» крови к коже лица и верхней части грудной клетки, отеки, повышенная ломкость ногтей.

Со стороны пищеварительной системы

Сухость во рту, снижение аппетита, атония кишечника, обострение холецистита, холестатический гепатит.

Со стороны органов чувств

Нарушение зрения, скотома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Тахикардия, аритмия, кардиалгия, прогрессирование стенокардии, снижение артериального давления.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза

Тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения, гипофибриногенемия; кровотечения из сосудов кожи, слизистых оболочек, желудка, кишечника.

Аллергические реакции

Зуд, гиперемия кожи, крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Лабораторные показатели

Повышение активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ, ЛДГ) и ЩФ.

Передозировка

Симптомы

Слабость, головокружение, снижение артериального давления, обморочное состояние, тахикардия, сонливость или возбуждение, потеря сознания, гипертермия, арефлексия, тонико-клонические судороги, признаки желудочно-кишечного кровотечения (рвота типа «кофейной гущи»).

Лечение

Промывание желудка с последующим введением внутрь активированного угля, симптоматическая терапия (в том числе меры, направленные на поддержание дыхания и артериального давления), неотложные мероприятия при кровотечении.

Особые указания

Лечение проводится с контролем артериального давления. У больных сахарным диабетом, принимающих гипогликемические лекарственные средства, назначение в больших дозах может вызвать выраженную гипогликемию (требуется коррекция дозы). При назначении одновременно с антикоагулянтами тщательно следят за показателями свертывающей системы крови. У пациентов, перенесших недавно оперативное вмешательство, проводится систематический контроль Hb и гематокрита. Вводимая доза должна быть уменьшена у больных с низким и нестабильным артериальным давлением. У пожилых людей может потребоваться уменьшение дозы (повышение биодоступности и снижение скорости выведения). Безопасность и эффективность пентоксифиллина у детей изучены недостаточно. Табачный дым может снижать терапевтическую эффективность препарата. Совместимость раствора пентоксифиллина с инфузионным раствором следует проверять в каждом конкретном случае. При проведении внутривенной инфузий больной должен находиться в положении «лежа».

Взаимодействие

Пентоксифиллин может усиливать действие лекарственных средств, влияющих на свертывающую систему крови (непрямые и прямые антикоагулянты, тромболитики), антибиотиков (в том числе цефалоспоринов — цефамандола, цефоперазона, цефотетана). Увеличивает эффективность гипотензивных лекарственных средств, инсулина и пероральных гипогликемических лекарственных средств. Циметидин повышает концентрацию пентоксифиллина в плазме (риск возникновения побочных эффектов). Совместное назначение с другими ксантинами может приводить к чрезмерному нервному возбуждению пациентов.

Дополнительные свойства

В 2003 году было предложено использовать Трентал для лечения больных SARS[4] поскольку ранее было обнаружено что препарат способен подавлять активность различных вирусов, в том числе: вирус простого герпеса (включая его устойчивый к ацикловиру штамм), вирус коровьей оспы (включая его устойчивый к метисазону штамм), ротавирус и вирус клещевого энцефалита[5]. Предложено его также использовать против КОВИД-19[6][7] поскольку он способен ослабить последствия септического шока приводящего к полиорганной недостаточности.[8]

В исследованиях in vivo было показало, что пентоксифиллин способен защитить мышей от воздействия летальной дозы вируса Японского энцефалита[9]

Исследования показали, что пентоксифиллин может защищать почки у пациентов с диабетической нефропатией, а также при ряде других хронических заболеваниях почек и связанной с этим протеинурии[10]. Некоторые клинические испытания показали, что длительное использование пентоксифиллина снижает альбуминурию и потерю качества клубочковой фильтрации при диабетической и недиабетической болезнях почек (особенно у пожилых)[11] Благодаря этим свойствам пентоксифиллин предотвращает снижение уровня растворимого белка Клото, который препятствует развитию многих болезней пожилого возраста.[12][13][14]

Пентоксифиллин снижает концентрации фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α, TNF-α) и высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ, hs-CRP) в кровотоке, что благоприятствует коронарной реваскуляризации[3][15]

Пентоксифиллин используется для улучшения качества и подвижности сперматозоидов при экстракорпоральном оплодотворении[16][17], а также может быть использован в качестве безопасного перорального препарата при лечении мужского бесплодия и эректильной дисфункции[18][19].

Было показано, что сочетание пентоксифиллина и витамина Е помогает справляться с саркоидозом,.

См. также

Примечания

  1. ↑ http://farmamir.ru/2015/12/trental-instrukciya-primenenie-otzyvy/ Трентал- инструкция, применение
  2. ↑ Pentoxifylline for intermittent claudication (англ.) // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2012 Jan 18. — No. 1. — doi:10.1002/14651858.CD005262.pub2. — PMID 22258961.
  3. ↑ 1 2 Brie, D., Sahebkar, A., Penson, P. E., Dinca, M., Ursoniu, S., Serban, M. C., ... & Banach, M. (2016). Effects of pentoxifylline on inflammatory markers and blood pressure: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of hypertension, 34(12), 2318-2329. PMID 27512972 doi:10.1097/HJH.0000000000001086
  4. ↑ Martín, J. F. B., Jiménez, J. L., & MuEóz-Fernández, A. (2003). Pentoxifylline and severe acute respiratory syndrome (SARS): a drug to be considered. Medical Science Monitor, 9(6), SR29-SR34. PMID 12824965
  5. ↑ Амвросьева Т.В., Вотяков В.И., Андреева О.Т., Владыко Г.В., Николаева С.Н., Орлова С.В. (1993). Новые свойства трентала как ингибитора вирусной активности с широким спектром активности. Вопр. вирусол., 1993, 38, 5, 230-233. PMID 8284924
  6. ↑ Monji, F., Siddiquee, A. A. M., & Hashemian, F. (2020). Can pentoxifylline and similar xanthine derivatives find a niche in COVID-19 therapeutic strategies? A ray of hope in the midst of the pandemic. European Journal of Pharmacology, 887, 173561. PMID 32946870 PMC 7490668 doi:10.1016/j.ejphar.2020.173561
  7. ↑ López-Iranzo, F. J., López-Rodas, A. M., Franco, L., & López-Rodas, G. (2020). Pentoxifylline and Oxypurinol: Potential Drugs to Prevent the “Cytokine Release (Storm) Syndrome” Caused by SARS-CoV-2?. Current Pharmaceutical Design. 26(35), PMID 32787748 doi:10.2174/1381612826666200811180232
  8. ↑ Schönharting, M. M., & Schade, U. F. (1989). The effect of pentoxifylline in septic shock--new pharmacologic aspects of an established drug. Journal of medicine, 20(1), 97. PMID 2651550
  9. ↑ Sebastian, L., Desai, A., Madhusudana, S. N., & Ravi, V. (2009). Pentoxifylline inhibits replication of Japanese encephalitis virus: a comparative study with ribavirin. International journal of antimicrobial agents, 33(2), 168-173. doi:10.1016/j.ijantimicag.2008.07.013 PMC 7126905 PMID 18804347
  10. ↑ Chen, Y. M., Chiang, W. C., Lin, S. L., & Tsai, T. J. (2017). Therapeutic efficacy of pentoxifylline on proteinuria and renal progression: an update. Journal of biomedical science, 24(1), 84. doi:10.1186/s12929-017-0390-4 PMC 5683556 PMID 29132351
  11. ↑ Navarro-González, J. F., Mora-Fernández, C., de Fuentes, ... & García, P. (2015). Effect of pentoxifylline on renal function and urinary albumin excretion in patients with diabetic kidney disease: the PREDIAN trial. Journal of the American Society of Nephrology, 26(1), 220-229. doi:10.1681/ASN.2014010012 PMC 4279740 PMID 24970885
  12. ↑ Navarro-González, J. F., Sánchez-Niño, M. D., Donate-Correa, J., Martín-Núñez, E., Ferri, C., Pérez-Delgado, N., ... & Mora-Fernández, C. (2018). Effects of pentoxifylline on soluble klotho concentrations and renal tubular cell expression in diabetic kidney disease. Diabetes Care, 41(8), 1817-1820. PMID 29866645 doi:10.2337/dc18-0078
  13. ↑ Fernandez-Fernandez, B., Valino-Rivas, L., Sanchez-Nino, M. D., & Ortiz, A. (2020). Albuminuria downregulation of the anti-aging factor klotho: the missing link potentially explaining the association of pathological albuminuria with premature death. Advances in therapy, 37(2), 62-72. PMID 32236874 doi:10.1007/s12325-019-01180-5
  14. ↑ Chang, K., Li, Y., Qin, Z., Zhang, Z., Wang, L., Yang, Q., & Su, B. (2023). Association between Serum Soluble α-Klotho and Urinary Albumin Excretion in Middle-Aged and Older US Adults: NHANES 2007–2016. Journal of Clinical Medicine, 12(2), 637. https://doi.org/10.3390/jcm12020637
  15. ↑ Brie, D. M., Mornos, C., Brie, D. A., Luca, C. T., Petrescu, L., & Boruga, M. (2022). Potential role for pentoxifylline as an anti‑inflammatory drug for patients with acute coronary syndrome. Experimental and Therapeutic Medicine, 23(6), 1-6. PMID 35495607 PMC 9019720 doi:10.3892/etm.2022.11305
  16. ↑ Mahaldashtian, M., Khalili, M. A., Nottola, S. A., Woodward, B., Macchiarelli, G., & Miglietta, S. (2021). Does in vitro application of pentoxifylline have beneficial effects in assisted male reproduction?. Andrologia, 53(1), e13722. PMID 33112447 doi:10.1111/and.13722
  17. ↑ Baldini, D., Ferri, D., Baldini, G. M., Lot, D., Catino, A., Vizziello, D., & Vizziello, G. (2021). Sperm Selection for ICSI: Do We Have a Winner?. Cells, 10(12), 3566. PMID 34944074 PMC 8700516 doi:10.3390/cells10123566
  18. ↑ Lu, Y., Su, H., Zhang, J., Wang, Y., & Li, H. (2021). Treatment of poor sperm quality and erectile dysfunction with oral Pentoxifylline: a systematic review. Frontiers in pharmacology, 4034. PMID 35095501 PMC 8790020 doi:10.3389/fphar.2021.789787
  19. ↑ Korenman, S. G., & Viosca, S. P. (1993). Treatment of vasculogenic sexual dysfunction with pentoxifylline. Journal of the American Geriatrics Society, 41(4), 363-366. PMID 8463520 doi:10.1111/j.1532-5415.1993.tb06941.x