Badania archeologiczne, prowadzone w latach 60. XX wieku pod kierunkiem prof. Tadeusza Kozaczewskiego, odsłoniły we wnętrzu kolegiaty pozostałości dwóch jednonawowych kamiennych świątyń, których budowę wiąże się z okresem panowania Bolesława Szczodrego i Bolesława Krzywoustego. W 1120 kościół został podniesiony do rangi kolegiaty przy okazji ufundowania przez księcia Wojsława głogowskiej kapituły kanoników. Do jej grona należał między innymi Jan z Głogowa, astronom, teolog i filozof, nauczyciel Mikołaja Kopernika[2]. Do 1262 r. powstała późnoromańskabazylika o trzech nawach. Jej pozostałości widoczne są w murach kościelnych do dzisiaj (m.in. półkolumny łuku tęczowego, okna i detale w prezbiterium). W latach 1413–1466 kościół został gruntownie przebudowany w kształcie, który z niewielkimi zmianami dotrwał do dziś. Powstała wtedy gotycka trzynawowa hala z szeregiem kaplic. W XVIII w. nastąpiła barokizacja wnętrza. Neogotycka wieża o wys. 75 m wybudowana została w latach 1838–1842, po zawaleniu się starszej. Jej wierzchołek zdobi pozłacany, wysoki na 5 m krzyż[3].
W wyniku zniszczenia kolegiaty podczas II wojny światowej znajdujące się tutaj arcydzieło sztuki malarskiej pędzla Lucasa Cranacha Starszego z 1518 r. przedstawiające Maryję z Dzieciątkiem, czyli tzw. Madonnę Głogowską zostało wywiezione z Głogowa w 1943 r. do Wrocławia, następnie do Henrykowa, Lądka-Zdroju, skąd w 1945 r. zostało wzięte w depozyt przez rosyjskiego mjr. Mosiewa. Przez kolejne lata uważano go za zaginiony. Dopiero w 2003 r. okazało się, że dzieło to jest w posiadaniu Muzeum Puszkina w Moskwie.
W specjalnie wybudowanej krypcie, we wnętrzu kolegiaty, podziwiać można relikty romańskiej świątyni z XII wieku, pamiętającej być może obronę Głogowa w 1109 r.
Odnowa trwa cały czas, do tej pory wykonano szereg prac remontowych, w tym naprawę murów części prezbiterium, aranżację tego wnętrza ze stylizowanymi filarami, wylane zostały podłoża nawiązujące do pierwotnej posadzki, krypta romańska została wystylizowana pod rezerwat archeologiczny, restaurowane są freski w kaplicach bocznych oraz sklepienie.
1 lipca 2006 roku można było usłyszeć po raz pierwszy trzy nowe dzwony - Floriana, Barbarę i Zofię. Zamontowano je na wysokości pięćdziesięciu metrów, w miejscu gdzie kończy się kwadratowy korpus wieży kolegiackiej[5]. Instrumenty wykonano w Odlewni dzwonów Anny Felczyńskiej w Gliwicach. Dzwony ważą około: Florian: 1500 kg, Barbara: 1000 kg, Zofia: 700 kg. Każdy dzwon ma inny ton uderzeniowy: największy e', średni fis', a najmniejszy gis’[6].
27 września 2020 z okazji obchodów 900-lecia Kapituły Kolegiackiej, biskup Tadeusz Lityński przywrócił Kapitułę Kolegiacką w Głogowie[7]. Z okazji 900-lecia Kapituła Kolegiacka zakupiła dzieło dra Łukasza Nawrockiego – naukową rekonstrukcję konserwatorską Madonna z Dzieciątkiem, której oryginał pędzla Lucasa Cranacha Starszego został utracony w 1945 roku.