Elven har sin kilde i Skogkarpatene i Ukraina og renner derfra i en stor bue vest- og sørover gjennom Ungarn og Serbia. I Romania og Slovakia utgjør Tisza deler av landenes grenser. I nedre løp er Tisza grenseelv mellom de historiske regionene Bačka og Banat, og den munner ut i Donau i det sentrale Vojvodina i Serbia. Dette området kalles Potisje.
I antikken var elven også kjent som Tisia og på latin kalles den Tissus, Tisia eller Pathissus. I bronse- og jernalderen var elven grensen for hvor langt nomadiske stammer østfra normalt rykket fram under folkevandringer mot Europa.
