Han var den viktigste hjernen bak gruppens strategi om å kombinere rakettangrep mot Israel med tunnelkrigføring, og regnes å ha vært sentral i planleggingen av det Hamas-ledede angrepet på Israel i 2023 som satte i gang Israel-Hamas-krigen.
Han sluttet seg til Hamas i 1987. I 1989 ble han arrestert av Israel under den første intifada (1987–1993) og holdt i forvaring i 16 måneder uten rettegang. Etter løslatelse var han en av grunnleggerne av Izz ad-Din al-Qassam-brigadene.
I 1990-årene deltok han ifølge Israel i mange angrep mot Israel, blant annet bombeattentat i Jerusalem og Ashkelon. Israel holdt ham personlig ansvarlig for dødsfallene til dusinvis av mennesker i selvmordsbomber siden 1996. Allerede i 2002 beskrev Israel ham som terrorens hjerne, som mannen som bestemmer når og hvor selvmordsangrep skal finne sted og som sender angriperne på vei.
Mohammed Deif etterfulgte i juli 2002 Salah Shehade som leder av Izz ad-Din al-Qassam-brigadene, etter det at denne var blitt drept av israelisk militærmakt.
Mohammed Deif har overlevd, men skadet minst to ganger, av flere målrettede israelske flyangrep ved minst seks anledninger mellom 2001 og 2021.[5] I 2014 ble det rettet et flyangrep mot et bolighus i Gaza by, hvorved hans 27-årige hustru Widad Asfoura og to av hans barn døde.[5]
Deif viste seg ikke offentlig i flere år. Per 2023 fantes det kun tre kjente bilder av ham: ett som meget gammel, ett med maske, og ett av hans skygge.[6]
Den 21. november utstedte Den internasjonale straffedomstolen (ICC) en arrestordre på ham, til tross for at han var antatt å ha blitt drept i et israelsk angrep i juli 2024.[8]
