Han ble født som den tredje i en barneflokk på sju barn. Hans far var Francesco Ginnasi, pavelig arkivart, og moren var Caterina Pallantieri. En av hans yngre brødre, Achille Ginnasi (1553-1594), fungerte som apostolisk protonotar, utnevnt i 1593 som guvernør av grevskapet Venaissin av pave Klemens VIII. Dette området var en pavelig enklave nær Avignon i Provence, helt omgitt av Frankrike.
I 1585-86 ble Domenico nominert som guvernør av territoriet Campagna, som i dag er hovedsakelig provinsen Frosinone.
Biskop
Domenico ble valgt til biskop av Manfredonia (1587-1600) i konsistorium den 14. juni 1587 holdt av pave Sixtus V. Han opprettet i 1592 i Manfredonia klosteret St Clair og instituerte et presteseminar. Han virket deretter som apostolisk nuntius (pavelig sendebud) i Toscana (1598-1600) og deretter i Madrid i Spania (1600-1605).
Kardinal
Klemens VIII eleverte ham til kardinal den 9. juni 1604, med San Pancrazio som tittelkirke (senere vekslet han til Santi XII Apostoli og så til San Lorenzo in Lucina. Han deltok ikke i det første konklavet i 1605, som valgte den 69 år gamle kardinal Alessandro Ottaviano de' Medici til pave Leo XI, men var med på det andre bare noen uker senere, som valgte pave Paul V (kardinal Camillo Borghese, 52 år).
Det er sagt at Domenico ga viaticum («vandringsbrødet») til den døende presten Camillus de Lellis den 2. juli 1614. Camillus ble saligkåret i 1742.
I 1630 restaurerte kardinal Domenico Ginnasi middelalderkirken Santa Lucia alle Botteghe Oscure som sto i nærheten av hans families palass i sentrale Roma. Kirken ble dekorert med malerier av hans niese, Caterina Ginnasi. Niesen var blitt foreldreløs i ung alder, og kardinalen tok seg av henne fra da av. Han arrangerte også at hun skulle fiftet seg med en fjern slektning, men hun hadde valgt å forbli ugift og hengav seg selv til malerkunsten.
Kardinal Ginnasi døde fra et anfall fra podagra (ekte gikt) og ble gravlagt i kirken Santa Lucia alle Botteghe Oscure.