Inspirert av blant andre den minimalistiske komponistenJohn Cage begynte Eno tidlig å eksperimentere med musikk. Han prøvde seg som klassisk musiker, men tok i 1972 veien over til art-pop-bandet Roxy Music som han startet sammen med Bryan Ferry.[9] Etter to album sluttet han i Roxy Music og startet en solokarriere. De tidligste soloalbumene består av vokalpop, mens platene etter Before and After Science (1978) hovedsakelig er instrumentale.
Eno samarbeidet med Robert Fripp i perioden 1973–1979 (og i 2005), Fripp & Eno. Duoen har gitt ut fire studioalbum, som begynner med 1973-albumet No Pussyfooting.
Etter et biluhell i 1975 ble Eno sengeliggende oppmerksom på at musikk bare kan være en del av omgivelsene, ikke noe man må lytte til. Dette førte til dannelsen av genren ambient music og en rekke plater, for eksempel Music for Airports.[9] I 2005 vendte han tilbake til sangen med albumet Another Day on Earth. I 2008 utkom et nytt album med David Byrne fra Talking Heads.
Albumet han og Harold Budd ga ut i 1984, The Pearl, er nummer 41 på Pitchfork sin liste over de beste ambient albumene, The 50 Best Ambient Albums of All Time. På denne listen kom Ambient #3 / Day of Radiance med Laraaji som nummer 35. Albumet er produsert av Eno. Enos album Ambient 4: On Land fra 1982 kom på nummer 24 på samme liste. Eno har også 13. plassen på listen med albumet Apollo fra 1983. Sammen med Robert Fripp (Fripp & Eno) er han på nummer 10 med albumet Evening Star, og albumet Ambient #1 / Music for Airports fra 1978 er på førsteplass på listen. I 2004 vurderte Pitchforks The 100 Best Albums of the 1970s hvor Before and After Science kom på plass nummer 100, Here Come the Warm Jets på plass 24, Another Green World på plass 10, Roxy Music sitt album For Your Pleasure på plass nummer 87 og David Bowie sitt album Low på førsteplass.[10][11]
I 1994 ble han bedt om å komponere den seks sekunder lange startmelodien til Windows 95. Dette gjorde han – på sin Apple Macintosh.
^Sheppard, David (2008). On some faraway beach: The life and times of Brian Eno. London: Orion Books. s. 65–67. ISBN978-0-7528-7570-5. «In the summer of 1970, the sound of manipulated tape and avant-garde records seeping forth from his Grove Park room was progressively joined by the wheezing, wheedling tones of woodwind as he wrestled with the rudiments of playing the clarinet. This was no idle caprice, but actually the result of exposure to a Gavin Bryars-helmed musical phenomenon called the Portsmouth Sinfonia»