Etter ein kort periode under Persarriket og Darios Hystaspes fekk staten sjølvstende sitt under kong Alexander I (495–450 fvt.). Før 300-talet fvt. dekte kongedømet om lag same området som Gresk Makedonia i det moderne Hellas. Området vart stadig hellenisert i denne perioden, sjølv om framståande grekarar skal ha sett på makedonarane som primitive.
Ein samla makedonsk stat vart etter kvart oppretta av kong Amyntas III (393–370 fvt.), men det var framleis store skilnadar mellom dei kvegrike kystslettene og dei aggressive isolerte stammene lenger inne i landet. Dei kontrollerte fjellovergangane der barbarane invaderte Illyria frå. Amyntas hadde tre søner, dei første to Alexander II og Perdikkas III regjerte berre ei kort tid. Peridikkas III sin arving vart avsett av Amyntas sin tredje son, Filip II av Makedonia, som gjorde seg sjølv til konge og skapte ein periode med makedonsk dominans i Hellas.
Makedonia vart meir politisk involvert med dei sørlege og sentrale bystatane i Antikkens Hellas, men heldt òg på eldre tradisjonar som palasskulturen, først i Aegae (i dag Vergina) så ved Pella, og likna meir på den mykenske kulturen enn den dei greske bystatane. I tillegg hadde dei andre gamle skikkar som fleirkoneri.
Kart over Aleksander den store sitt rike.
Filip sin son, Aleksander den store (356–323 fvt.) klarte ei kort stund å utvide den makedonske makta til ikkje berre dei greske bystatane, men til heile Persia, inkludert Egypt og land så lang aust som til utkantane av India. Aleksander lét dei erobra områda få ha sine styresett og spreidde gresk kultur og kunnskap i heile det store riket sitt. Sjølv om riket delte seg opp i fleire hellenske regime kort tid etter hans død, gjorde erobringane hans varige inntrykk, ikkje minst i dei nye gresktalande byane i dei vestlege områda av Persia.
Trass i at riket vart delt opp i stridande kongedøme styrt av Aleksander sine generalar, vart Makedonia verande eit nøkkelområde som stadig vart kjempa om. Antipater og son hans Kassander fekk kontroll over Makedonia, men glei inn i ein lang periode med indre uro etter Kassander sin død i 297 fvt.. Det vart ei stund styrt av Demetrios I (294–288 fvt.), men gjekk inn i borgarkrig.
Demetrios sin son, Antigonos II (277 fvt.–239 fvt.) klarte å få i stand ro og velstand, og slo tilbake eit åtak frå Galatia, men mista kontroll over dei mange tidlegare kontrollerte greske bystatane. Han oppretta eit stabilt monarki framkalte Antigonid-dynastiet. Etterfølgjaren hans Antigonis III (239 fvt.–221 fvt.) bygde vidare på dette og gjenoppretta makedonsk makt i området.
