In dit epigenetische mechanisme wordt het inactieve X-chromosoom (Xa) uitgeschakeld doordat het verpakt of gecondenseerd wordt door het compacte heterochromatine, terwijl het actieve X-chromosoom (Xa) wordt verpakt door het veel minder compacte euchromatine. De gen-uitschakeling leidt tot vermindering van de gen-expressie, maar is niet volledig. Zo'n 15% van de genen ontsnapt aan inactivatie en blijft dus actief, ongeveer het aantal genen op het Y-chromosoom. Deze dosiscompensatie maakt dat iedereen een gelijke gendosering van actieve geslachtsgenen heeft. Waarschijnlijk is deze dosiscompensatie nodig door het genverlies van het Y-chromosoom.[6] Door deze degeneratie hebben veel genen op het X-chromosoom geen homologon op het Y-chromosoom, wat schadelijke gevolgen kan hebben zonder dosiscompensatie. Mogelijk dragen deze ontsnappende genen bij aan seksuele dimorfie, al spelen autosomen hier de belangrijkste rol.[7]
De inactivatie wordt cis-gereguleerd door het X-chromosoom-inactivatiecentrum (XIC) op locus Xq13.2 dat verschillende genen bevat, waaronder XIST, TSIX, JPX en FTX. XIST is een regulatorgen dat de inactivatie in gang zet.[8]TSIX is een gen dat antisense is van XIST en is betrokken bij de keuze van welk X-chromosoom wordt geïnactiveerd.[9][10] Op het actieve X-chromosoom downreguleert het daartoe XIST.[11] Op het inactieve X-chromosoom is JPX juist een upregulator van XIST.[12] Ook FTX is een upregulator van XIST.[13]
In de eerste dagen na de conceptie zijn alle X-chromosomen nog actief. Bij mensen zijn vanaf 10-12 dagen post coitum barrlichaampjes te zien in de trofoblast en vanaf 16 dagen in het embryo zelf.[14]
Ontsnappende genen
Een deel van de genen op het inactieve X-chromosoom ontsnapt aan inactivatie, wat Lyon al vermoedde in 1962.[15]:144 Een belangrijk ontsnappingsgen is XIST dat betrokken is bij de X-inactivatie en dan ook alleen tot expressie komt op het inactieve X-chromosoom. Veel van de ontsnappende genen bevinden zich in de pseudoautosomale regio's (PAR's) PAR1 op de korte arm (p) en PAR2 op de lange arm (q), de uiteinden van het X- en het Y-chromosoom die dezelfde genen bevatten, mogelijk omdat daar de gendosis dus al gelijk is. Naast deze homologe regio's delen het X-chromosoom en het Y-chromosoom genen op respectievelijk de lange en de korte arm (Xq21.3/Yp11.2). Niet alle ontsnappende genen hebben echter een Y-homoloog, al bevinden veel van de overige ontsnappende genen zich in regio's die relatief recombinatie hebben verloren met het Y-chromosoom.[16]
Erfelijke aandoeningen waarbij alleen de vader drager is kunnen alleen bij zijn dochters tot expressie komen, aangezien zijn zonen alleen het X-chromosoom van de moeder hebben.
Het barrlichaampje wordt gebruikt als aanwijzing dat een cel vrouwelijk is, maar bij X0-vrouwen komt deze niet voor, aangezien er bij hen geen X-inactivatie optreedt.[17] Het tegenovergestelde is het geval bij mannen met het syndroom van Klinefelter die naast een X- en een Y-chromosoom minstens nog een X-chromosoom hebben. Ook hier treedt X-inactivatie op en zij hebben dus cellen met barrlichaampjes.[18] Ook bij andere chromosomale variaties met meer dan twee X-chromosomen blijft er na X-inactivatie nog slechts een actief X-chromosoom over.[15]:144 Dit was in 1959 ook gevonden bij het triple X-syndroom en in 1960 bij het XXXY-syndroom en het XXXXY-syndroom.[19][20][21]
Mogelijk spelen de ontsnappende genen een rol bij deze chromosomale variaties. Zo heeft een man met het syndroom van Klinefelter wel ontsnappende genen, terwijl een XY-man deze niet heeft. Zo is de gemiddeld grotere lengte van mannen met Klinefelter mogelijk een gevolg van een extra kopie van het PAR1-gen SHOX, terwijl vrouwen met het syndroom van Turner geen ontsnappende genen hebben en daardoor een kopie van SHOX missen en gemiddeld dan ook korter zijn.[16]
↑Barr, M.L.; Bertram, E.G. (1949): 'A Morphological Distinction between Neurones of the Male and Female, and the Behaviour of the Nucleolar Satellite during Accelerated Nucleoprotein Synthesis' in Nature, Volume 163, Issue 4148, p. 676
↑Lyon, M.F. (1972): 'X-chromosome inactivation and developmental patterns in mammals' in Biological Reviews of the Cambridge Philosophical Society, Volume 47, Issue 1, p. 1-35
↑Lee, J.T.; Davidow, L.S.; Warshawsky , D. (1999): 'Tsix, a gene antisense to Xist at the X-inactivation centre' in Nature Genetics, Volume 21, p. 400-404
↑Ogawa, Y.; Sun, B.K.; Lee, J.T. (2008): 'Intersection of the RNA Interference and X-Inactivation Pathways' in Science, Volume 320, Issue 5881, p. 1336-1341
↑Jacobs, P.A.; Strong, J.A. (1959): 'A case of human intersexuality having a possible XXY sex-determining mechanism' in Nature, Volume 183, Issue 4657, p. 302-303
↑Ferguson-Smith M.A.; Johnston, A.W.; Handmaker, S.D. (1960): 'Primary amentia and micro-orchidism associated with an XXXY sex-chromosome constitution' in The Lancet, Volume 276, Issue 7143, p. 184-187