Otamendi kreeg in 2008 zijn eerste profcontract bij Vélez Sarsfield, waar hij de jeugdopleiding doorliep. Hij was op het WK 2010 de enige speler in het Argentijns voetbalelftal die voor een club in Argentinië speelde en nog nooit voor een club in Europa. Hij maakte er zijn eerste minuten in de met 0-2 gewonnen (derde) groepswedstrijd tegen Griekenland, die hij van begin tot einde speelde. Hij speelde uiteindelijk 54 wedstrijden voor Sarsfield.
FC Porto
Otamendi tekende in augustus 2010 een vijfjarig contract bij FC Porto, dat € 4.000.000,- voor hem betaalde aan CA Vélez Sársfield[2]. Met de Portugese club werd hij drie keer achter elkaar Portugees landskampioen en won hij de UEFA Europa League 2010/11. Hij speelde 125 wedstrijden voor de Portugezen en scoorde tien doelpunten.
Valencia
Otamendi tekende in februari 2014 een vijfjarig contract bij Valencia, dat €12.000.000 voor hem betaalde aan FC Porto.[3][4] De Spaanse ploeg mocht hem alleen niet meer inschrijven dat seizoen, omdat het al over het maximale aantal toegestane spelers van buiten de EU beschikte. Daarom verhuurde het Otamendi eerste zes maanden aan Atlético Mineiro. Daarna voegde hij zich per 1 juli 2014 alsnog bij de Spaanse ploeg, waarmee hij dat seizoen vierde werd in de Primera División. Het bleef zijn enige seizoen bij Valencia. Hij scoorde dat seizoen als eerste Valencia-verdediger zes doelpunten in de competitie en werd opgenomen in het La Liga Team of the Year.
Manchester City
Otamendi tekende in augustus 2015 een contract tot medio 2020 bij Manchester City, de nummer twee van de Premier League in het voorgaande seizoen. Dat betaalde circa €45.000.000,- voor hem aan Valencia.[5] Hij maakte op 15 september in de 1-2 nederlaag in de UEFA Champions League tegen Juventus zijn debuut voor de club. Vier dagen later maakte hij zijn debuut in de Premier League. Op 31 oktober scoorde hij zijn eerste doelpunt voor City, in de 2-1 overwinning op Norwich City. Hij speelde de volledige 120 minuten in de Football League Cup op 28 februari 2016, waarin Liverpool op penalty's verslagen werd.
Op 10 december 2017 scoorde Otamendi de winnende goal in de Manchester derby tegen United, waardoor de voorsprong op de nummer twee van de Premier League opliep tot elf punten. Dat seizoen werd Otamendi voor het eerst kampioen van Engeland, met een recordbrekende 100 punten.
Hij tekende in januari 2018 bij tot medio 2022. In 2018/19 werd City met Otamendi de eerste club met een 'domestic treble' door de Premier League, de League Cup én de FA Cup te winnen. In zijn laatste seizoen won hij voor de derde keer op rij de League Cup. In totaal kwam Otamendi in vijf seizoenen in Manchester tot 210 wedstrijden en elf goals.
Benfica
Otamendi verruilde in 2020 Manchester City na vijf jaar voor SL Benfica, de rivaal van zijn oude ploeg FC Porto. Hij werd de opvolger van Rúben Dias die juist de omgekeerde overstap maakte.
_Otamendi.jpg)
