Interleukin 10 (IL-10), juga dikenali sebagai faktor perencat sintesis sitokin manusia (CSIF), ialah sitokinantiradang. Dalam manusia, interleukin 10 dikodkan oleh gen IL10.[4] Isyarat IL-10 melalui kompleks reseptor yang terdiri daripada dua protein reseptor IL-10-1 dan dua protein reseptor-2 IL-10.[5] Dengan ini, reseptor berfungsi terdiri daripada empat molekul reseptor IL-10. Pengikatan IL-10 mendorong isyarat STAT3 melalui pemfosforilan ekor sitoplasma IL-10 reseptor 1 + IL-10 reseptor 2 oleh JAK1 dan Tyk2 masing-masing.[5]
Struktur gen dan protein
Protein IL-10 ialah homodimer, dengan setiap subunitnya ialah 178- asid amino panjang.[6]
Pada manusia, IL-10 dikodkan oleh gen IL10, yang terletak pada kromosom 1 dan terdiri daripada 5 ekson,[4] dan dihasilkan terutamanya oleh monosit, dan dalam tahap yang lebih rendah, limfosit, yakni sel penolong T jenis II (TH2), sel masta, sel T kawal aturCD4+CD25+Foxp3+, dan dalam subset sel T dan sel B khas diaktifkan. IL-10 boleh dihasilkan oleh monosit apabila PD-1 dicetuskan dalam sel-sel ini.[9] Penyelarasan IL-10 juga dimediasi oleh GPCR seperti reseptor beta 2 adrenergik[10] dan kanabinoid jenis 2[11]. Ekspresi IL-10 adalah minimum dalam tisu yang tidak dirangsang, dan nampaknya memerlukan pencetus oleh flora komensal atau patogen.[12] Ekspresi IL-10 dikawal ketat dalam tahap transkripsi dan pascatranskripsi. Pengubahsuaian lokus IL-10 yang meluas diperhatikan dalam monosit dengan rangsangan laluan reseptor TLR atau Fc.[13] Cetusan IL-10 melibatkan isyarat ERK1/2, p38 dan NF-κB, dan pengaktifan transkrip melalui pengikatan promoter faktor transkripsi NF-κB dan AP-1.[13] IL-10 boleh mengawal atur ekspresinya melalui gelung suapan balik negatif yang melibatkan rangsangan autokrin reseptor IL-10 dan perencatan laluan isyarat p38.[14] Selain itu, ekspresi IL-10 dikawal secara meluas pada peringkat pasca transkrip, yang mungkin melibatkan kawalan kestabilan mRNA melalui elemen kaya AU,[15] dan oleh mikro-RNA seperti let-7[16] atau miR-106.[17]
Fungsi
IL-10 ialah sitokin dengan pelbagai kesan pleiotropik dalam kawala atur keimunan dan keradangan. Ia merendahkan ekspresi sitokin Th1, antigen kelas II MHC, dan molekul stimulasi bersama dalam makrofaj. Ia juga meningkatkan kemandirian sel B, percambahan, dan pengeluaran antibodi. IL-10 boleh menyekat aktiviti NF-κB, dan terlibat dalam pengawalseliaan laluan isyarat JAK-STAT.
Ditemui pada tahun 1991,[18] IL-10 pada mulanya dilaporkan untuk menyekat rembesan sitokin, pembentangan antigen dan pengaktifan sel T CD4+.[19][20][21][22] Siasatan lanjut telah menunjukkan bahawa IL-10 kebanyakannya menghalang lipopolisakarida (LPS) dan cetusan pengantara produk bakteria daripada rembesan sitokin proradang TNFα,[23] IL-1β,[23] IL-12,[24] dan IFNγ[25] daripada sel keturunan mieloid cetusan reseptor seperti tol (TLR).
Kesan pada tumor
Dari masa ke masa, gambaran fungsi IL-10 yang lebih bernuansa telah muncul tatkala rawatan tikus yang membawa tumor telah ditunjukkan untuk menghalang metastasis tumor.[26] Siasatan tambahan oleh pelbagai makmal telah menghasilkan data yang menyokong lagi kapasiti imunorangsangan IL-10 dalam konteks imunokologi. Ekspresi IL-10 daripada saluran sel tumor yang ditransfeksi[27][28] dalam tikus transgenik IL-10[29] atau dos dengan IL-10 membawa kepada kawalan pertumbuhan tumor primer dan mengurangkan beban metastasis.[30][31] Baru-baru ini, murin rekombinan di-PEG IL-10 (PEG-rMuIL-10) telah ditunjukkan untuk mendorong keimunan antitumor bergantungan sel IFNγ dan CD8+ T.[32][33] Secara lebih khusus, IL-10 manusia rekombinan di-PEG (PEG-rHuIL-10) telah ditunjukkan untuk meningkatkan rembesan sel T CD8+ bagi molekul granzim B dan perforin sitotoksik, dan mempotensikan rembesan IFNγ bergantungan reseptor sel T.[34]
Peranan dalam penyakit
Satu kajian ke atas tikus telah menunjukkan bahawa IL-10 juga dihasilkan oleh sel masta, mengatasi kesan keradangan yang ada pada sel ini di kawasan tindak balas alahan.[35]
IL-10 mampu menghalang sintesis sitokin proradang seperti IFN-γ, IL-2, IL-3, TNFα dan GM-CSF yang dibuat oleh sel seperti makrofaj dan sel T Th1. Ia juga mempamerkan keupayaan kuat untuk menekan kapasiti pembentangan antigen sel pembentangan antigen; walau bagaimanapun, ia juga merangsang ke arah sel T (Th2) dan sel mast tertentu serta merangsang kematangan sel B dan penghasilan antibodi.
IL-10 menyemak bentuk siklooksigenase boleh cetus, siklooksigenase 2 (COX-2). Kekurangan IL-10 telah terbukti menyebabkan pengaktifan COX dan pengaktifan reseptor tromboksana yang terhasil, menyebabkan disfungsi endotelium vaskular dan jantung pada tikus. Interleukin 10 tikus lemah kalah mati mengalami disfungsi jantung dan vaskular dengan peningkatan usia.[36]
IL-10 dikaitkan dengan miokin ketika senaman mencetuskan peningkatan dalam tahap peredaran IL-1ra, IL-10, dan sTNF-R, menunjukkan bahawa senaman fizikal memupuk persekitaran sitokin antiradang.[37][38]
Tahap IL-10 yang lebih rendah telah diperhatikan pada individu yang didiagnosis dengan sklerosis berbilang jika dibandingkan dengan individu yang sihat.[39] Disebabkan penurunan tahap IL-10, tahap TNFα tidak dikawal dengan berkesan kerana IL-10 mengawal enzim penukar TNF-α.[40] Akibatnya, paras TNFα meningkat dan mengakibatkan keradangan.[41] TNFα sendiri mendorong demielinasi oligodendroglial melalui reseptor TNF 1, manakala keradangan kronik telah dikaitkan dengan demielinasi neuron.[41]
Dalam garisan sel melanoma, IL-10 memodulasi ekspresi permukaan ligan NKG2D.[42]
Selain itu, protein kotak Forkhead 3 (Foxp3) sebagai faktor transkripsi ialah penanda molekul penting bagi sel T kawal atur. Polimorfisme Foxp3 (rs3761548) mungkin terlibat dalam perkembangan kanser seperti kanser gastrik melalui pengaruh fungsi sel T tersebut, dan rembesan sitokin imunomodulator seperti IL-10, IL-35 dan TGF-β.[43]
Kajian tetikus baru-baru ini menunjukkan bahawa IL-10 mengawal CD36, pengesan fagositosis utama, menggalakkan pembersihan hematoma selepas pendarahan intraserebrum.[44] Kekurangan IL-10 memburukkan lagi kecederaan otak traumatik pada tikus jantan tetapi bukan betina.[45]
Penggunaan atau percubaan klinikal
Kajian kalah mati dalam tikus mencadangkan fungsi sitokin ini sebagai imunopengawal penting dalam saluran usus.[46] dan, sememangnya, pesakit dengan penyakit Crohn bertindak balas dengan baik terhadap rawatan dengan bakteria penghasil interleukin 10 rekombinan, menunjukkan kepentingan IL-10 untuk mengatasi tindak balas imun hiperaktif dalam tubuh manusia.[47]
Disebabkan oleh data ini, beribu-ribu pesakit dengan pelbagai penyakit autoimun telah dirawat dengan IL-10 manusia rekombinan (rHuIL-10) dalam ujian klinikal. Bertentangan dengan jangkaan, rawatan rHuIL-10 tidak memberi kesan yang ketara kepada penyakit pada pesakit dengan penyakit Crohn[48][49][50] atau reumatoid artritis.[51] Rawatan rHuIL-10 pada mulanya mempamerkan data klinikal yang menjanjikan dalam psoriasis,[52] tetapi gagal mencapai kepentingan klinikal dalam percubaan Fasa II terkawal plasebo buta berganda rawak.[53] Penyiasatan lanjut tentang kesan rHuIL-10 dalam manusia menunjukkan bahawa berbanding menghalang keradangan, rHuIL-10 mampu memberikan kesan proradang.[54][55]
Bentuk di-PEG
Selanjutnya kepada data ini, percubaan klinikal imunologi fasa I sedang dijalankan untuk menilai kapasiti terapeutik IL-10 manusia rekombinan ber-PEG (PEG-rHuIL-10, AM0010).[56] Selaras dengan data imunologi praklinikal, penyiasat melaporkan keberkesanan antitumor yang besar.[56] Bertentangan dengan kesan imunosupresif IL-10 yang dilaporkan yang dijana secara in vitro dan in vivo,[20][21][22][23][24] rawatan pesakit kanser dengan PEG-rHuIL-10 menimbulkan induksi imun boleh dititrasi dos sitokin perangsang IFNγ, IL-18, IL-7, GM-CSF dan IL-4.[56] Tambahan pula, pesakit yang dirawat mempamerkan peningkatan lipatan sel T CD8+ periferi yang menyatakan penanda pengaktifan seperti kematian terprogram 1 (PD1)+, gen pengaktifan limfosit 3 (LAG3)+ dan peningkatan ligan Fas (FasL) dan penurunan TGFβ serum.[56] Penemuan ini selaras dengan laporan imunologi praklinikal yang diterbitkan menggunakan PEG-rMuIL-10,[32][33] dan dengan penemuan sebelumnya yang merawat manusia dengan rHuIL-10.[54][55] Data ini menunjukkan bahawa walaupun IL-10 boleh memberikan kesan imunosupresif dalam konteks sel mieloid yang dirangsang oleh produk bakteria, rawatan rHuIL-10/PEG-rHuIL-10 pada manusia kebanyakannya bersifat imunostimulasi. Setakat 2018[kemas kini]m, AM0010 ("pegilodekakin") sedang berada dalam ujian klinikal fasa 3.[57]
^"Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^"Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^ ab"Mapping of the human IL10 gene and further characterization of the 5' flanking sequence". Immunogenetics. 46 (2): 120–8. 1997. doi:10.1007/s002510050250. PMID9162098.
^ abc"Interleukin-10 (cytokine synthesis inhibitory factor) acts in the central nervous system of rats to reduce sleep". Journal of Neuroimmunology. 60 (1–2): 165–8. July 1995. doi:10.1016/0165-5728(95)00066-b. PMID7642744.
^"Essential role of nitric oxide and interferon-gamma for tumor immunotherapy with interleukin-10". Journal of Immunotherapy. 23 (2): 208–14. 2000-04-01. doi:10.1097/00002371-200003000-00005. PMID10746547.
^"Systemic administration of cellular IL-10 induces an effective, specific, and long-lived immune response against established tumors in mice". Journal of Immunology. 157 (1): 231–8. July 1996. doi:10.4049/jimmunol.157.1.231. PMID8683120.
^"The Potentiation of IFN-γ and Induction of Cytotoxic Proteins by Pegylated IL-10 in Human CD8 T Cells". Journal of Interferon & Cytokine Research. 35 (12): 948–55. December 2015. doi:10.1089/jir.2014.0221. PMID26309093.
^"Mast cell-derived interleukin 10 limits skin pathology in contact dermatitis and chronic irradiation with ultraviolet B". Nature Immunology. 8 (10): 1095–104. October 2007. doi:10.1038/ni1503. PMID17767162.
^"Physical activity and plasma interleukin-6 in humans--effect of intensity of exercise". European Journal of Applied Physiology. 83 (6): 512–5. December 2000. doi:10.1007/s004210000312. PMID11192058.
^"A phase I trial with transgenic bacteria expressing interleukin-10 in Crohn's disease". Clinical Gastroenterology and Hepatology. 4 (6): 754–9. June 2006. doi:10.1016/j.cgh.2006.03.028. PMID16716759.
^"Recombinant human interleukin 10 in the treatment of patients with mild to moderately active Crohn's disease. The Interleukin 10 Inflammatory Bowel Disease Cooperative Study Group". Gastroenterology. 119 (6): 1473–82. December 2000. doi:10.1053/gast.2000.20229. PMID11113068.
^"Interleukin 10 treatment of patients with rheumatoid arthritis enhances Fc gamma receptor expression on monocytes and responsiveness to immune complex stimulation". The Journal of Rheumatology. 30 (4): 648–51. April 2003. PMID12672180.
^"Interleukin 10 treatment of psoriasis: clinical results of a phase 2 trial". Archives of Dermatology. 135 (2): 187–92. February 1999. doi:10.1001/archderm.135.2.187. PMID10052405.
