Labiausiai žinomas kova prieš Cezarį kartu su Metelu Scipionu ir Katonu Jaunesniuoju. Šios kovos buvo pralaimėtos, Scipionas ir Katonas nusižudė, o vyresnysis Pompėjaus brolis Gnėjus buvo nužudytas, bet pačiam Sekstui pavyko pabėgti į Siciliją.
Po Cezario mirties antrasis triumviratas nukreipė savo dėmesį į Brutą ir Kasijų, todėl Sekstas Pompėjus Sicilijoje turėjo laiko surinkti armijai, ypač stipriam laivynui ir pasiruošti kovai. 39 m. pr. m. e. kautynės pasibaigė lygiosiomis, ir triumvirai su Sekstu pasirašė taiką. Markas Antonijus norėjo savo legionus panaudoti kovoje prieš partus.
Kova atsinaujino 37 m. pr. m. e., tačiau Mesinos jūrų mūšyje Sekstas sugebėjo įveikti Oktaviano pajėgas. Dar sykį Pompėjus įveikė Oktavianą 36 m. pr. m. e., bet vos po mėnesio Agripos vadovaujamas laivynas pagaliau visiškai sutriuškino Seksto laivyną ir jūrų bazę Naulocho mūšyje. Pats vadas pabėgo.
35 m. pr. m. e. Sekstas Pompėjus buvo pagautas Mileto mieste (dab. Turkijos teritorija) ir Marko Antonijaus vietininkas Markas Ticijus jį nužudė be teismo, kas prieštaravo Romos respublikos įstatymams. Po kelerių metų, prasidėjus konfliktui tarp Antonijaus ir Oktaviano, pastarasis šią žmogžudystę panaudojo kaip vieną iš teisinių ginklų prieš Antonijų.
