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濾胞性リンパ腫
	リンパ節の濾胞性リンパ腫
概要
診療科	腫瘍学
分類および外部参照情報
ICD-10	C82
ICD-9-CM	202.0
ICD-O	M9690/3
OMIM	151430
eMedicine	med/1362
MeSH	D008224
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濾胞性リンパ腫（ろほうせいリンパしゅ、英: follicular lymphoma、略称:FL）は、低悪性度B細胞性悪性リンパ腫の一分類で、病理組織学的には胚中心由来のcentrocyteとcentroblastが大小様々な結節を作って増殖する。

疫学

欧米諸国では悪性リンパ腫の20%から30%を占めるのに対し、日本ではその半分程度（全悪性リンパ腫の約7%から15%）^[1]と少ない。しかし近年増加傾向が指摘されている。

症状

表在リンパ節腫大

詳細は悪性リンパ腫#症状も参照。

組織学的分類

グレード

濾胞性リンパ腫は、濾胞に含まれる胚中心芽細胞centroblastに似た大型の異型細胞の多寡によりグレード分類される^[2]。なぜならグレードにより臨床的、生物学的に差異があるためである。

Grade1 0～5/hpf^{[注釈 1]}
Grade2 6～15/hpf
Grade3 >15/hpf
- Grade3A centrocyteが存在する
- Grade3B centroblastsのシート状増生がみられる

組織学的進展

組織学的進展とは、低悪性度リンパ腫が高悪性度リンパ腫に形質転換することである。すべての低悪性度リンパ腫でみられることだが、濾胞性リンパ腫からびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫への頻度が最も高い。濾胞性リンパ腫における組織学的進展のリスクは5年累積で22%、10年で31%といわれている^[3]。

亜型

WHO分類第4版では、pediatric follicular lymphoma, primary intestinal follicular lymphoma, in situ follicular lymphoma の3亜型が加えられた。

濾胞性リンパ腫 (Follicular lymphoma : FL)
- 小児濾胞性リンパ腫 (pediatric follicular lymphoma)
- 消化管原発濾胞性リンパ腫 (primary intestinal follicular lymphoma)
- "in situ" follicular lymphoma

診断

リンパ節生検。反応性リンパ濾胞と異なりLow grade follicular lymphoma で見られる腫瘍化したリンパ濾胞は単調な印象を与える。その理由のひとつはアポトーシスapoptosisに陥ったリンパ球を処理する組織球（tingible body macrophages）が欠如しているためである。また反応性濾胞に存在するマントル帯は観察されにくく腫瘍性濾胞と周囲との境界は不明瞭となる。濾胞性リンパ腫では骨髄浸潤が高率（40～70％）に認められる。

免疫染色。腫瘍細胞はB細胞系マーカー（CD20, CD79a)陽性、逆にT細胞系マーカー（CD3, CD5)陰性。胚中心マーカー（CD10, bcl-6)陽性。bcl-2は正常胚中心では発現低下が見られるが腫瘍性濾胞では発現することが多い。ただしbcl-2の発現率は、low grade follicular lymphoma の80～90％、high grade follicular lymphomaの50％程度と100％ではない。濾胞性リンパ腫では濾胞樹状細胞（CD21+, CD23+)のネットワーク形成が見られる。

鑑別診断。濾胞辺縁帯リンパ腫|MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫。

濾胞性リンパ腫に合併したびまん性大細胞性悪性リンパ腫

治療

グレード3はグレード1, 2に比べて予後が悪いとされている^[4]ことから、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫に準じた治療を行うとされる^{[注釈 2]}が、3aと3bの対応の違いなど、まだ議論の余地が残る。以下ではGrade 1, 2の治療について述べる。

初回治療

限局期
- Ann Arbor病期分類I期と、bulky病変を認めない、1つの照射野の範囲内におさまるII期の標準療法は放射線療法である。
- 限局期であってもbulky病変を認める場合は、後述の進行期に準じた化学療法を考慮する。
進行期
- 濾胞性リンパ腫は進行が遅い一方、化学療法の反応性が悪い(生存曲線が改善しない)ため、「無治療での経過観察(watchful waiting)」=著明な増悪や合併症を来たさない限り治療を待機する、という方法がとられてきた
- リツキシマブが登場してからは、リツキシマブ併用化学療法(R-CHOP療法)が化学療法単独よりも良好な成績をおさめた^[5]ため、この治療法がとられる場合が多い。R-CHOPからドキソルビシンを除いたR-CVP療法、ベンダムスチンを併用するBR療法も選択肢となる。ただし高齢または合併症などで化学療法に耐えられない場合には、上述の経過観察、リツキシマブ単独での治療も選択肢となる。
- 上記のリツキシマブ併用化学療法の実施後に、リツキシマブを8週ごとに2年間投与するリツキシマブ維持療法を行うと、無増悪生存期間が有意に延長することが認められた^[6]。このためアメリカ・ヨーロッパではリツキシマブ維持療法がおこなわれているが、日本では2013年現在、保険適応ではない。
- オビヌツズマブはリツキシマブと同様の抗CD20抗体であり、2018年にCD20陽性濾胞性リンパ腫に対して認可された。リツキシマブと同様に化学療法と併用して用いられるほか、維持療法としても用いられる。リツキシマブ抵抗例に対する有効性も示されている^[7]。

再発・難治性症例の治療

びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫などへの形質転換をした場合はR-CHOP療法もしくは大量化学療法併用自家末梢血幹細胞移植が行われる^[8]。

フルダラビンなどを用いた化学療法が従来行われてきたが、イブリツモマブチウキセタンやベンダムスチンなどの新規薬剤の登場で、治療選択肢は多くなった。ただし各治療間での比較検討第Ⅲ相試験は、論文として公表されたものはない。

リツキシマブ + フルダラビン

リツキシマブの併用は、マントル細胞リンパ腫では全生存率を改善したが、濾胞性リンパ腫では全生存率は変わらず無増悪生存のみが改善した^[9]

リツキシマブ + ベンダムスチン^[10]

ベンダムスチンとリツキシマブの併用療法の有効性が示唆されている^{[注釈 3]}。

リツキシマブ抵抗例では単剤でも用いる。

リツキシマブ + レナリドミド^[11]

イブリツモマブチウキセタン

初回再発時の方が、それ以降の再発時よりも、より良い完全奏効割合・奏効期間が望める^[12]。

リツキシマブを使用しない化学療法で完全・部分寛解した場合のみ、地固め療法として投与する有効性が示唆されている^[13]が、リツキシマブ併用化学療法後の地固め療法に用いる有用性は明らかではない。初発進行期に対するCHOP+イブリツモマブチウキセタンとR-CHOP療法の比較では、効果の差は両者で差が無かった^[14]。なお日本では再発・難治例のみの適用であり、初回治療やその後の地固め療法は適用が無い。

予後

脚注

注釈

^ 対物レンズ40倍の強拡大視野で10個の腫瘍性濾胞におけるcentroblast類似の大型異型細胞の数を各々算出し、その最大値
^ このように紹介されている一例: 濾胞性リンパ腫 - 湘南鎌倉総合病院血液内科サイト
^ 再発・難治B細胞リンパ腫患者にベンダムスチン90mg/m2とリツキシマブの併用は有効で安全な可能性【血液学会2013】

出典

^ Izumo T (Mar 2000). “Practical utility of the revised European-American classification of lymphoid neoplasms for Japanese non-Hodgkin's lymphomas.”. Jpn J Clin Oncol. 91 (3): 351-60. PMID 10760696.
^ 押見和夫、田丸淳一、木崎昌弘編『WHO分類第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学』中外医学社、2009年。ISBN 978-4-498-12525-4。
^ 日本リンパ網内系学会編『若手医師のためのリンパ腫セミナー』南江堂、2012年。ISBN 978-4-524-26988-4。
^ Bartlett NL; Rizeq M, Dorfman RF, et al. (July 1994). “Follicular large-cell lymphoma: intermediate or low grade?”. J Clin Oncol 12 (7): 1349-57. PMID 8021725.
^ Fisher RI (November 2005). “New treatment options have changed the survival of patients with follicular lymphoma”. J Clin Oncol 23 (33): 8477-52. PMID 16230674.
^ Salles G (January 2011). “Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial”. Lancet 377 (9579): 42-51. doi:10.1016/S0140-6736(10)62175-7. PMID 21176949.
^ 日経メディカル. “CD20陽性濾胞性リンパ腫に新たな治療選択肢が登場”. 日経メディカル. 2021年11月8日閲覧。
^ “ホーム｜造血器腫瘍診療ガイドライン 2018年版補訂版｜一般社団法人日本血液学会”. www.jshem.or.jp. 2021年11月8日閲覧。
^ Forstpointner R (2004). “The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group.”. Blood 104 (10): 3064-3071. PMID 15284112.
^ Bendamustine plus rituximab versus fludarabine plus rituximab in patients with relapsed follicular, indolent and mantle cell lymphomas—final results of the randomized phase iii study nhl 2-2003 on behalf of the stil (Study Group Indolent Lymphomas, Germany) (2010). Blood 116: abstract856.
^ がんナビ. “レナリドミドとリツキシマブの併用療法が再発・難治性リンパ腫を対象に承認”. がんナビ. 2021年11月8日閲覧。
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